Серія клінічних випадків вагітних з легким ступенем інфікування Covid-19 та ознаками тяжкої плацентарної недостатності

Резюме

У цій серії ми представляємо п’ять випадків вагітних жінок, які звернулися до лікарні Стокгольма навесні 2021 року зі скаргами на ослаблення рухів плода при триваючій легкій формі Covid-19. На момент госпіталізації пацієнтки перебували на терміні вагітності від 24+0 до 33+5 тижнів. УЗД черевної порожнини в лікарні не показало жодних рухів плода, а кардіотокографія (КТГ) була з патологічними відхиленнями. Всі жінки були розроджені шляхом кесаревого розтину протягом 24 годин після госпіталізації. Патологія плаценти у всіх випадках показала масивне перивіллярне відкладення фібрину та обширний гістіоцитарний інтервілузит. Усі плаценти були позитивними за результатами полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на Covid-19. Немовлята були негативними за результатами ПЛР на Covid-19. Відповідно до інших опублікованих клінічних випадків, ми припускаємо, що тяжкий гострий респіраторний синдром, спричинений коронавірусом 2 (SARS-CoV-2), може впливати на плаценту, що призводить до масивного перевілярного відкладення фібрину та гістіоцитарного інтервілузиту, що призводить до гострої плацентарної недостатності та гіпоксії плода. Відсутність внутрішньоутробного обмеження росту також підтверджує теорію гострого початку плацентарної недостатності внаслідок інфекції Covid-19.

Вступ

Одним з багатьох питань на початку пандемії Covid-19 був потенційний ризик і специфічний вплив Covid-19 на вагітних жінок та їхніх майбутніх дітей.

З початку пандемії було проведено багато досліджень, які мали на меті краще зрозуміти вплив SARS-CoV-2 на вагітність. Через більш ніж 2 роки після початку пандемії загальновідомим фактом є те, що інфекція може впливати на вагітних жінок, значно підвищуючи ризик материнської смертності та захворюваності [1]. Кілька досліджень дійшли висновку, що вагітні жінки мають вищий ризик більш важких захворювань, ніж невагітні жінки [2]. Хоча Covid-19 найчастіше проявляється як інфекція дихальних шляхів, він може вражати кілька систем органів [3].

Добре відомо, що прееклампсія, дистрес плода, низька вага при народженні та затримка росту плода пов’язані з дисфункцією плаценти [4]. Група Intercovid показала, що інфікування Covid-19 під час вагітності збільшує ризик цих станів [1, 5]. Вони також показали, що інфіковані SARS-CoV-2 жінки з діабетом мають підвищений ризик тяжкого перебігу захворювання порівняно зі здоровими матерями [6].

У кількох дослідженнях та повідомленнях про випадки описані плацентарні ускладнення та трансплацентарна передача Covid-19 [7, 8].

Zaigham та співавт. описали випадок трансплацентарного інфікування з фібриноїдними відкладеннями до 50% об’єму плаценти [9]. Інший випадок описує інфіковану Covid-19 вагітну жінку з тяжкою прееклампсією та відшаруванням плаценти, де патологія плаценти показала наявність дифузного перивіллярного фібрину та запального інфільтрату, що складається з макрофагів, а також гістіоцитарного інтервілузиту. Плацента була позитивною на SARS-CoV-2 за результатами полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР); у немовляти, тест був негативним [10]. Marton та співавт. описали позитивну на SARS-CoV-2 вагітну жінку зі зменшенням кількості рухів плода. Ультразвукове дослідження показало внутрішньоутробну загибель плода і патологію плаценти з масивним перевілярним відкладенням фібрину (МПВВФ), гістіоцитарним інтервілузитом, а також позитивний результат на SARS-CoV-2 [11].

Попередні дослідження показують, що МПВВФ асоціюється з підвищеним ризиком затримки внутрішньоутробного розвитку, передчасних пологів та внутрішньоутробної фетальної смерті (ВУФС). Також було описано, що МПВВФ корелює з материнськими аутоімунними захворюваннями та деякими вірусними інфекціями [12–15]. 

Під час третьої хвилі Covid-19 у Швеції ми помітили кілька випадків, коли вагітні жінки з легким перебігом Covid-19 зверталися за медичною допомогою з приводу зменшення інтенсивності рухів плода з подальшим розродженням через ознаки асфіксії плода протягом 24 годин після госпіталізації. Патологія плаценти в цих випадках показала МПВВФ та обширний гістіоцитарний інтервілузит. Разом з макроскопічним та мікроскопічним дослідженням плаценти в Центрі перинатальної патології на Каролінській проводився аналіз плацент на наявність SARS-CoV-2 за допомогою імуногістохімічного дослідження на білок ORF3A, а також молекулярного аналізу (мРНК COVN та COVS) [16]. 

1. Клінічний випадок 1

У жінки 30 років, яка не народжувала, європейської національності, на 1 день гестаційного тижня спостерігалося уповільнення ворушіння плода. Індекс маси тіла (ІМТ) – 26 кг/м2, загалом здорова. У попередні дні у неї були легкі симптоми застуди, а також позитивний результат ПЛР-тесту на SARS-CoV-2 мазку з носоглотки (МНГ).

При надходженні до акушерського відділення ультразвукове дослідження показало відсутність рухів плода, нормальну серцеву діяльність та нормальну кількість навколоплідних вод. У плода був відсутній/реверсований кінцево-діастолічний кровотік в пуповинній артерії (клас кровотоку 3a-3b за шкалою BFC). Кардіотокографія (КТГ) була інтерпретована як патологічна (Зобр. 1). Через кілька годин показники КТГ не покращилися, і було прийнято рішення про розродження шляхом кесаревого розтину. Хлопчик народився з вагою 660 г та оцінкою за шкалою Апгар 7, 8 та 8 балів на 1, 5 та 10 хвилині відповідно. Дослідження газів крові судин пуповини свідчило про легку асфіксію. Немовля було госпіталізовано у відділення інтенсивної терапії новонароджених (ВІТН), і згодом через 12 годин після народження результати тесту на SARS-CoV-2 в ПЛР були негативними.

Зображення 1. Пацієнт 1 КТГ при надходженні в лікарню

Плацентарна патологія показала МПВВФ з ураженням приблизно 80% плаценти, а також обширний гістіоцитарний інтервілузит. Імуногістохімічний та молекулярний аналіз на SARS-CoV-2 були позитивними. Вага плаценти 166 г.

2. Клінічний випадок 2

У жінки 31 року, європейської національності, яка не народжувала, на 4 тижні гестації спостерігалася відсутність рухів плода на 4-му дні. Пацієнтка мала ІМТ 22 кг/м2 і була загалом здоровою. У попередні дні у неї була лихоманка і легка задишка, а через 8 годин після пологів у комбінованому мазку з носоглотки з МНГ був отриманий позитивний результат ПЛР-тесту на Covid-19.

Ультразвукове дослідження, проведене у відділенні невідкладної акушерської допомоги, показало відсутність рухів плода, але нормальну серцеву діяльність і нормальну кількість амніотичної рідини. КТГ було патологічним (зобр. 2). Було прийнято рішення про розродження шляхом кесаревого розтину, і хлопчик вагою 1662 г народився через 4 години після госпіталізації з оцінкою за шкалою Апгар 3, 5 і 6 балів на 1, 5 і 10 хвилині відповідно. Дослідження газів крові пуповини свідчило про важку асфіксію з артеріальним рН 6,95 та НО -18,5. Немовля було госпіталізовано до відділення інтенсивної терапії, а згодом тест на SARS-CoV-2 в МНГ виявився негативним.

Зображення 2. Пацієнтка 2 КТГ при надходженні в лікарню.

Патологія плаценти показала МПВВФ, було уражено приблизно 50% плаценти, і повідомлялося про обширний гістіоцитарний інтервілузит. Імуногістохімічний та молекулярний аналіз на SARS-CoV-2 були позитивними. Вага плаценти 265 г.

3. Клінічний випадок 3

У жінки 30 років, яка не народжувала, родом з Близького Сходу, на 26+4 тижні вагітності на 1 день зменшилися рухи плода. В анамнезі був ендометріоз, але в інших відношеннях вона була здорова. Її ІМТ становив 19 кг/м2. Протягом попередніх 12 днів вона відчувала легкі симптоми застуди і отримала позитивний результат ПЛР на SARS-CoV-2 в комбінованому мазку з носоглотки МНГ.

КТГ при госпіталізації було розцінено як передчасне (Зобр. 3), а УЗД черевної порожнини не виявило жодних ознак ворушіння плода. Серцева діяльність та кількість навколоплідних вод були в нормі. Плід мав затримку росту з відсутнім/реверсивним кінцевим діастолічним кровотоком в пуповинній артерії (BFC 3a-3b). Дівчинка народилася шляхом кесаревого розтину з вагою 686 г (мала для гестаційного віку) та оцінкою за шкалою Апгар 3, 9 та 9 балів на 1, 5 та 10 хвилинах відповідно. Гази пуповини показали помірну асфіксію з артеріальним рН 7,02 та НО -18,2. Немовля було госпіталізовано до відділення інтенсивної терапії новонароджених, а через 2 дні після пологів результати тесту на SARS-CoV-2 у мазку з носоглотки та сироватці крові виявилися негативними.

Зображення 3. Пацієнтка 3 КТГ при поступленні в лікарню.

Патологія плаценти показала МПВВФ, було уражено приблизно 60% плаценти, і повідомлялося про обширний гістіоцитарний інтервілузит. Імуногістохімічний та молекулярний аналіз на SARS-CoV-2 були позитивними. Вага плаценти 197 г.

4. Клінічний випадок 4

31-річна жінка європейської національності, тричі вагітна, народжувала 2 рази, поступила у відділення невідкладної акушерської допомоги з втратою рухів плода на 1 день гестаційного тижня. Пацієнтка була здорова з ІМТ 35 кг/м2. У попередні дні у неї була лихоманка і легкий головний біль, а також позитивний результат ПЛР на     SARS-CoV-2 в комбінованому мазку з носоглотки.

При госпіталізації КТГ не була нормальною, а УЗД черевної порожнини – без рухів плода, з нормальною серцевою діяльністю та кількістю амніотичної рідини. Кровотік в пуповині був запідозрений як патологічний (BFC 1-2). Наступного дня КТГ було патологічним (Зобр. 4), і дитина була розроджена шляхом кесаревого розтину. Народилася дівчинка вагою 570 г з оцінкою за шкалою Апгар 2, 5 та 7 балів на 1, 5 та 10 хвилині відповідно. Аналіз газового складу судин пуповини показав помірну асфіксію з венозним рН 7,07. Немовля було госпіталізовано до відділення інтенсивної терапії новонароджених, а через 16 годин після пологів результати тесту на SARS-CoV-2 у лікворі та сироватці крові виявилися негативними. У дитини розвинувся тяжкий внутрішньочерепний крововилив, і вона померла у віці 24 годин.

Зображення 4. Пацієнтка 4 КТГ при надходженні в лікарню.

Патологія плаценти показала МПВВФ, приблизно 90% плаценти було уражено, і повідомлялося про обширний гістіоцитарний інтервілузит (Зобр. 5 і 6). Імуногістохімічний та молекулярний аналіз на SARS-CoV-2 були позитивними. Вага плаценти 156 г. Проведено розтин плоду, який згодом показав негативний результат на SARS-CoV-2 в легеневій тканині.

Зображення 5. Мікроскопічна картина, що описує некроз трофобласта, хронічний гістіоцитарний інтервілузит та перевілярне відкладення фібрину. Плацента з клінічного випадку 4.

Зображення 6. Плацента з ознаками масивного відкладення перивіллярного фібрину. Плацента з клінічного випадку 4.

5. Клінічний випадок 5

У безплідної 41-річної жінки европейської етнічної приналежності на 33+5 тижні гестації спостерігалися слабкі рухи плода. В анамнезі – саркоїдоз легень, ІМТ – 38 кг/м2. У попередні дні вона відчувала легкі симптоми застуди і отримала позитивний результат ПЛР на SARS-CoV-2 в комбінованому мазку з носоглотки.

КТГ при госпіталізації було визнано патологічним (Зобр. 7). Ультразвукове дослідження не виявило ознак ворушіння плода та олігогідрамніону. Немовля народилося шляхом екстреного кесаревого розтину протягом 1 години після госпіталізації. Хлопчик вагою 1780 г народився з оцінкою за шкалою Апгар 3, 6 і 8 балів на 1, 5 і 10 хвилинах відповідно. Гази крові пуповини були в нормі, артеріальний рН 7,22 та НО-6. ПЛР на SARS-CoV-2 в пуповинній рідині немовляти була негативною через 2 дні після пологів.

Зображення 7. Пацієнтка 5 КТГ при надходженні в лікарню.

Патологія плаценти показала МПВВФ, було уражено приблизно 85% плаценти, а також описаний обширний гістіоцитарний інтервілузит. Імуногістохімічний та молекулярний аналіз на SARS-CoV-2 були позитивними. Вага плаценти 382 г.

Обговорення

Це звіт про п’ятьох вагітних жінок на 24-33 тижні гестації з легкими симптомами Covid-19, які звернулися до акушерського відділення у зв’язку зі зменшенням рухів плода та ознаками асфіксії плода, де патологоанатомічний аналіз показав важку плацентарну недостатність (Таблиця 1). Жодна з жінок не була вакцинована проти Covid-19. Чотири з п’яти жінок були розроджені шляхом кесаревого розтину протягом декількох годин після надходження до лікарні через патологічний КТГ при надходженні та відсутність ознак ворушіння плода на УЗД органів черевної порожнини. Чотири з п’яти жінок отримували лікування низькомолекулярним гепарином після кесаревого розтину та поточної інфекції Covid-19 відповідно до шведських рекомендацій [17]

Всі плаценти мали МПВВФ, від 50% до 90% паренхіми було уражено, і був присутній обширний гістіоцитарний інтервілузит. Всі плаценти також були позитивними на SARS-CoV-2. У жодного з немовлят тест на SARS-CoV-2 не був позитивним. Низький ступінь тяжкості інфекції у матері, схоже, не корелював з обширними плацентарними знахідками та впливом на немовлят у цих випадках.

Наші висновки підтверджуються раніше опублікованими дослідженнями, які повідомляють про наявність плацентиту як основної патології виявленої під час інфікування Covid-19 та вагітності [18–20].

Schwartz та співавт. [18] дослідили 68 плацент у випадках, коли у матерів, інфікованих Covid-19, відбулися мертвонародження або рання неонатальна смерть, і виявили наявність плацентарної недостатності внаслідок МПВВФ, хронічного гістіоцитарного інтервілузиту та некрозу трофобласта. Watkins та ін. [19] запропонували тріаду плацентарних знахідок МПВВФ, хронічного гістіоцитарного інтервілузиту та некрозу трофобласта у жінок, інфікованих SARS-CoV-2. Як і в нашому дослідженні, у жодного з новонароджених в їхньому дослідженні не було виявлено позитивного результату на SARS-CoV-2.

Horn та співавт. [21] повідомили про два випадки внутрішньоутробної смерті у жінок з малосимптомним перебігом, де при плацентарній патології були виявлені МПВВФ та гістіоцитарний інтервілузит.

У дослідженні великої серії випадків Stenton та ін. [22] дійшли висновку, що наявність плацентиту, спричиненого SARS-CoV-2, асоціюється зі збільшенням кількості втрат вагітності. Вони не побачили кореляції між тяжкістю захворювання та результатами дослідження плаценти.

Вакцинація проти Covid-19 тільки розпочалася у Швеції навесні 2021 року, тому жодна з жінок, описаних у цьому звіті, не була вакцинована. У 2023 році група Intercovid опублікувала звіт, який показав зниження ризику розвитку важких симптомів, ускладнень і смерті у жінок, які отримали повну або підвищену дозу вакцини [23].

Ми припускаємо, що SARS-CoV-2 може вражати плаценту, спричиняючи МПВВФ та гістіоцитарний інтервілузит, що призводить до плацентарної недостатності та гіпоксії плода. Відсутність затримки внутрішньоутробного розвитку свідчить про гострий початок плацентарної недостатності. Однак цей звіт базується на серії випадків з обмеженим матеріалом для того, щоб зробити будь-який значущий висновок. Необхідні подальші дослідження щодо стану плаценти та ведення жінок з інфекцією Covid-19. Ми рекомендуємо всім вагітним жінкам та жінкам, які планують вагітність, пройти вакцинацію, щоб зменшити ризик ускладнень.

Абревіатури

Посилання на джерела

1. J. Villar, S. Ariff, R. B. Gunier et al., “Maternal and neonatal morbidity and mortality among pregnant women with and without COVID-19 infection: the INTERCOVID multinational cohort study,” JAMA Pediatrics, vol. 175, no. 8, pp. 817–826, 2021.
2. L. M. Kucirka, A. Norton, and J. S. Sheffield, “Severity of COVID-19 in pregnancy: a review of current evidence,” American Journal of Reproductive Immunology, vol. 84, no. 5, p. e13332, 2020.
3. M. Gavriatopoulou, E. Korompoki, D. Fotiou et al., “Organ-specific manifestations of COVID-19 infection,” Clinical and Experimental Medicine, vol. 20, no. 4, pp. 493–506, 2020.
4. G. J. Burton and E. Jauniaux, “Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction,” American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 218, no. 2, pp. S745–S761, 2018.
5. A. T. Papageorghiou, P. Deruelle, R. B. Gunier, S. Rauch, P. K. García-May, and M. Mhatre, “Preeclampsia and COVID-19: results from the INTERCOVID prospective longitudinal study,” American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 225, no. 3, pp. 289.e1–289.e17, 2021.
6. B. Eskenazi, S. Rauch, E. Iurlaro, R. B. Gunier, A. Rego, and M. G. Gravett, “Diabetes mellitus, maternal adiposity, and insulin-dependent gestational diabetes are associated with COVID-19 in pregnancy: the INTERCOVID study,” American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 227, no. 1, pp. 74.e1–74.e16, 2022.
7. J. Sisman, M. A. Jaleel, W. Moreno et al., “Intrauterine transmission of SARS-COV-2 infection in a preterm infant,” The Pediatric Infectious Disease Journal, vol. 39, no. 9, pp. e265–e267, 2020.
8. A. Govind, S. Essien, A. Karthikeyan et al., “Re: novel coronavirus COVID-19 in late pregnancy: outcomes of first nine cases in an inner city London hospital,” European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology, vol. 251, pp. 272–274, 2020.
9. M. Zaigham, A. Holmberg, M. L. Karlberg, O. K. Lindsjo, L. Jokubkiene, and J. Sandblom, “Intrauterine vertical SARS-CoV-2 infection: a case confirming transplacental transmission followed by divergence of the viral genome,” BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, vol. 128, no. 8, pp. 1388–1394, 2021.
10. H. Hosier, S. F. Farhadian, R. A. Morotti et al., “SARS-CoV-2 infection of the placenta,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 130, no. 9, pp. 4947–4953, 2020.
11. T. Marton, B. Hargitai, K. Hunter, M. Pugh, and P. Murray, “Massive perivillous fibrin deposition and chronic histiocytic intervillositis a complication of SARS-CoV-2 infection,” Pediatric and Developmental Pathology, vol. 24, no. 5, pp. 450–454, 2021.
12. P. J. Katzman and D. R. Genest, “Maternal floor infarction and massive perivillous fibrin deposition: histological definitions, association with intrauterine fetal growth restriction, and risk of recurrence,” Pediatric and Developmental Pathology, vol. 5, no. 2, pp. 159–164, 2002.
13. A. Bane and J. E. Gillan, “Massive perivillous fibrinoid causing recurrent placental failure,” BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, vol. 110, no. 3, pp. 292–295, 2003.
14. N. J. Sebire, M. Backos, R. D. Goldin, and L. Regan, “Placental massive perivillous fibrin deposition associated with antiphospholipid antibody syndrome,” BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, vol. 109, no. 5, pp. 570–573, 2002.
15. C. K. Gestrich, Y. Y. Zhou, and S. Ravishankar, “Massive perivillous fibrin deposition in congenital cytomegalovirus infection: a case report,” Pediatric and Developmental Pathology, vol. 24, no. 1, pp. 47–50, 2021.
16. L. Szekely, B. Bozoky, M. Bendek et al., “Pulmonary stromal expansion and intra-alveolar coagulation are primary causes of COVID-19 death,” Heliyon, vol. 7, no. 5, p. e07134, 2021.
17. C. Collaborative and G. Collaborative, “SARS-CoV-2 infection and venous thromboembolism after surgery: an international prospective cohort study,” Anaesthesia, vol. 77, no. 1, pp. 28–39, 2022.
18. D. A. Schwartz, E. Avvad-Portari, P. Babál et al., “Placental tissue destruction and insufficiency from COVID-19 causes stillbirth and neonatal death from hypoxic-ischemic injury,” Archives of Pathology & Laboratory Medicine, vol. 146, no. 6, pp. 660–676, 2022.
19. J. C. Watkins, V. F. Torous, and D. J. Roberts, “Defining severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) placentitis,” Archives of Pathology & Laboratory Medicine, vol. 145, no. 11, pp. 1341–1349, 2021.
20. R. Motwani, V. Deshmukh, A. Kumar, C. Kumari, K. Raza, and H. Krishna, “Pathological involvement of placenta in COVID-19: a systematic review,” Le Infezioni in Medicina, vol. 30, no. 2, pp. 157–167, 2022.
21. L. C. Horn, I. Krücken, G. G. R. Hiller, M. Niedermair, K. Perac, and C. Pietsch, “Placental pathology in sudden intrauterine death (SIUD) in SARS-CoV-2-positive oligosymptomatic women,” Archives of Gynecology and Obstetrics, vol. 18, pp. 1–12, 2022.
22. S. Stenton, J. McPartland, R. Shukla et al., “SARS-COV2 placentitis and pregnancy outcome: a multicentre experience during the alpha and early delta waves of coronavirus pandemic in England,” EClinicalMedicine, vol. 47, p. 101389, 2022.
23. J. Villar, C. P. Soto Conti, R. B. Gunier et al., “Pregnancy outcomes and vaccine effectiveness during the period of omicron as the variant of concern, INTERCOVID-2022: a multinational, observational study,” Lancet, vol. 401, no. 10375, pp. 447–457, 2023.