Діагностика цервікальної інтраепітеліальної неоплазії та інвазивної карциноми шийки матки за допомогою біопсії шийки матки під час кольпоскопії та аналіз факторів впливу

• Наукова стаття: Відкритий доступ
• Автори: Ying Wang,1Jing Wang,2and Hua Mei3
• Науковий редактор: Weiguo Li
• Опубліковано: 30 Липня 2022

Резюме

• Мета. Дослідити діагностику цервікальної інтраепітеліальної неоплазії (ЦІН) та інвазивної карциноми шийки матки (ІКШМ) за допомогою біопсії шийки матки під час кольпоскопії та проаналізувати фактори, що впливають на її виявлення.
• Методи. Ретроспективно проаналізовано клінічні дані 134 пацієнток з діагнозом ЦІН, підтвердженим біопсією шийки матки під час кольпоскопії в нашій лікарні з червня 2018 р. по жовтень 2019 р., та подальшим лікуванням методом ПЕХЕ. У всіх пацієнток діагноз був встановлений патогістологічно після операції. Діагноз ЦІН був встановлений за результатами біопсії шийки матки під час кольпоскопії. Фактори впливу на розвиток ЦІН та ІКШМ, виявлених за допомогою біопсії під час кольпоскопії, були проаналізовані за патогістологічними результатами процедури петлевої електрохірургічної ексцизії (ПЕХЕ) як золотого стандарту.
• Результати. Після ПЕХЕ кількість випадків негативності інтраепітеліальних або злоякісних уражень (НВУЗ) або ІКШМ була вищою, ніж при кольпоскопічній біопсії, а ЦІН-III – нижчою, ніж при кольпоскопічній біопсії, причому всі відмінності були статистично значущими (P < 0,05). Серед 134 пацієнток частота збігу результатів біопсії при кольпоскопії та ПЕХЕ склала 79,10% (106/134), а післяопераційні патологічні знахідки показали, що було 13 випадків (9,70%) з патологічним збільшенням і 19 випадків (14,18%) з патологічним зменшенням. Багатофакторний логістичний аналіз показав, що якість зображення кольпоскопії, наявність атипових кровоносних судин, метод взяття біопсії та видима площа ураження шийки матки були незалежними факторами впливу на виявлення ЦІН та ІКШМ за допомогою кольпоскопічної біопсії (P < 0,05).
• Висновок. ЦІН та ІКШМ можна діагностувати за допомогою кольпоскопічної біопсії шийки матки та післяопераційної гістопатології. Однак, все ще є деякі пропущені та неправильно діагностовані біопсії шийки матки під час кольпоскопії, і комбіноване виявлення цих двох методів може додатково забезпечити частоту діагностики. Клінічний реєстраційний номер – E2018091.

1. Вступ

Рак шийки матки є первинною злоякісною пухлиною жіночої репродуктивної системи і тісно пов’язаний з інфекцією вірусу папіломи людини (ВПЛ). В останні роки, завдяки постійному просуванню технологій раннього скринінгу раку шийки матки, рівень його раннього виявлення зростає з кожним роком. При цьому спостерігається тенденція до молодшання населення. Пацієнтки зазвичай мають непомітні ранні симптоми та ознаки. Стимульовані фізико-хімічними та біологічними факторами, такими як інфікування ВПЛ та куріння, нормальні клітини шийки матки демонструють запальні та реактивні зміни, які можуть переходити з нормального стану в передракові ураження, далі розвинутися в інвазивний рак шийки матки (ІРШМ) і, нарешті, перерости в рак шийки матки [1–3]. Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія (ЦІН) є ранньою маніфестацією ІРШМ, і її прояви різноманітні. Це група передракових уражень, тісно пов’язаних з раковим процесом. ЦІН включає дисплазію шийки матки та карциному шийки матки in situ, що відображає низку патологічних змін від дисплазії шийки матки, карциноми in situ та ранньої інвазивної карциноми до інвазивної карциноми. ЦІН можна діагностувати за допомогою цитології, кольпоскопії та інших обстежень [4–6]. Серед них біопсія шийки матки під час кольпоскопії є поширеним методом дослідження тканин для діагностики ЦІН і полягає у спостереженні за станом передракових уражень тканин за допомогою допомогою кольпоскопа та взяття відповідних тканин для патогістологічного дослідження [7, 8]. Однак, через складність та різноманітність ЦІН та нечітку класифікацію, оцінка ЦІН за допомогою кольпоскопічної біопсії шийки матки не є дуже точною і легко може призвести до певної помилкової діагностики або пропущеного діагнозу. Тому в цьому дослідженні ми вивчили діагностику ЦІН та ІКШМ за допомогою кольпоскопічної біопсії шийки матки та проаналізували вплив відповідних факторів на виявлення.

2. Матеріали та методи дослідження

2.1. Загальна інформація

Ретроспективно проаналізовано клінічні дані 134 пацієнток, яким було встановлено діагноз ЦІН за допомогою біопсії під час кольпоскопії і які згодом були проліковані методом петлевої електрохірургічної ексцизії (ПЕХЕ) з червня 2018 по жовтень 2019 року в нашій гінекологічній клініці. Всі пацієнтки були віком від 20 до 52 років, середній вік становив (36,52 ± 3,26) року. Критерії включення в дослідження: Контактні кровотечі, нерегулярні вагінальні кровотечі, порушення відходження виділень та інші симптоми; відповідність показанням до кольпоскопії; позитивний результат ДНК генотипування ВПЛ; патологічна цитологія шийки матки. Критерії виключення: Психічні розлади; Низький комплаєнс, нездатність співпрацювати з лікарем; Вагітність; Дисфункція важливих органів.

2.2. Методи дослідження

2.2.1. Цитологічне дослідження мазка цервікального каналу

Стерильна щіточка для відбору зразків вводилася в цервікальний канал і оберталася 5-10 разів, щоб зібрати злущені клітини із зовнішнього отвору шийки матки і каналу, які потім поміщалися у флакон з консервуючим розчином. Зразки були відправлені на дослідження після промивання ≥10 разів і обробки за допомогою слайд-мейкера. Два патологоанатома в лікарні проводили світлову мікроскопію та обробку цитологічних результатів. Цитологічні результати були розподілені на групу поширеного ураження та групу звичайного ураження відповідно до системи Бетесда (СБ). СБ включає п’ять варіантів уражень відповідно до ступеня ураження клітин шийки матки. Ми розділили їх на групи поширеного ураження та групи звичайного ураження відповідно до ступеня ураження клітин шийки матки [9]. До групи поширеного ураження відносили атипову плоскоклітинну гіперплазію (АПГ), інтраепітеліальні ураження високого ступеня (ІЕУВ) та ІКШМ. До звичайної групи ураження відносили відсутність інтраепітеліальних або злоякісних уражень (НВУЗ), атипові плоскоклітинні ураження невизначеного ступеня (АПУНС) і низькодиференційовані плоскоклітинні інтраепітеліальні ураження (НПІУ).

2.2.2. Виявлення ВПЛ високого ризику (ВР-ВПЛ)

Шийка матки була оглянута вагінальним ендоскопом. Після того, як секрет на поверхні отвору шийки матки був витертий, стерильний ватний тампон вводився в шийку матки і обертався навколо внутрішньої частини шийки матки три рази з рівномірним зусиллям. Після цього тампон виймали і клали в коробку для зберігання зразків для дослідження. Зразки визначали кількісно за допомогою флуоресцентної ПЛР-типування, і вірусне навантаження ВР-ВПЛ > 5,0 × 102 копій/мл визначалося як позитивне. ВПЛ в основному включає 15 видів ВПЛ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 і т.д. Всього в цьому тесті було виявлено 49 випадків ВПЛ 16, 15 випадків ВПЛ 26 і 10 випадків інших типів.

2.2.3. Біопсія шийки матки

Усі пацієнтки не мали сексуальної активності, не застосовували вагінальні препарати та не проходили гінекологічного обстеження протягом 24 годин, а зразки були взяті під час неменструального періоду та періоду відсутності інфекції статевих шляхів. Обробка зображень за допомогою цифрової системи візуалізації електронного кольпоскопа; пацієнтці було запропоновано зберігати положення Тренделенбурга, а колір, морфологію, секрецію та лейкоплакію шийки матки спостерігали неозброєним оком. У різних пацієнток для обстеження використовували відповідний ендоскоп. Шийка матки пацієнтки повністю відкривалася при ендоскопії, а поверхня шийки матки обережно протиралася медичним ватним тампоном для видалення стороннього тіла. Після видалення стороннього тіла на шийку матки рівномірно наносили фізіологічний розчин. Потім кольпоскоп налаштовували щоб сфокусувати об’єктив і спостерігали за місцем з’єднання епітелію і кровоносної судини по стовпчику шкали. Нанесіть 3% оцтову кислоту на шийку матки і уважно спостерігайте за аномальним ангіогенезом і набряком стовпчастого епітелію шийки матки. Розчин Люголя наносили на шийку матки для спостереження за фарбуванням епітелію. Для виявлення аномальних ділянок проводилася одноточкова або багатоточкова біопсія. Якщо аномалії не виявлено, то буде проведена нижня чотирьохквадрантна біопсія.

2.2.4. ПЕХЕ

Перед операцією пацієнткам потрібно було спорожнити сечовий міхур і прийняти положення для літотомії сечового міхура. Після рутинної дезінфекції шийка матки пацієнтки була повністю відкрита. Відповідно до анамнезу пацієнтки та клінічних симптомів, а також для визначення місця ураження шийки матки пацієнтки під кольпоскопом було проведено тест на забарвлення йодом на місці ураження шийки матки. Ніж ПЕХЕ був обґрунтовано підібраний відповідно до зони ураження та розміру шийки матки пацієнтки. Електроди вертикально врізалися в тканину шийки матки від зовнішнього джерела ураження на 5-6 мм, а глибина контролювалася на рівні 1,0-2,5 см для резекції, з подальшим маркуванням, позиціонуванням, фіксацією та подачею зразка.

Зразки тканин усіх пацієнток були патогістологічно досліджені двома лікарями відділення патології та класифіковані на НВУЗ, легку атипову гіперплазію (ЦІН-I), помірну атипову гіперплазію (ЦІН-II), тяжку атипову гіперплазію (ЦІН-III) та ІКШМ відповідно до стандарту класифікації ЦІН [10]. НВУЗ: ВПЛ-інфекція негативна, епітелій демонструє реакцію запальної клітинної інфільтрації, явної зони ураження не спостерігається. ЦІН-I: Епітеліальні клітини характеризуються легкою атипією, порушенням полярності та аномальною проліферацією, що становить 1/3 підкіркової ділянки верхньої кори. ЦІН-II: Епітеліальні клітини гетеротипові, дезорганізовані та аномально проліферують до двох третин підкіркової ділянки верхньої кори. ЦІН-III: Епітеліальні клітини гетеротипні і неполярні, з аномальною проліферацією (>2/3 субепітеліального діапазону) і без інтерстиціальної інфільтрації. ІКШМ: Аномальна проліферація епітеліальних клітин, що охоплює весь епітеліальний шар, з патологічними мітозами та інтерстиціальною інфільтрацією. Найвищий ступінь гістологічного діагнозу був отриманий при остаточному патологічному дослідженні у всіх пацієнтів.

2.3. Статистичний аналіз

Для обробки даних використовувалося програмне забезпечення SPSS22.0. Дані підрахунку були виражені у вигляді (%) з використанням χ2-критерію. Для багатовимірного аналізу використовували модель логістичної регресії. Рівень значущості α = 0,05 вказував на те, що різниця була статистично значущою.

3. Результати

3.1. Порівняння результатів патогістологічного дослідження після кольпоскопічної біопсії та ПЕХЕ

Кількість випадків НВУЗ та ІКШМ після операції ПЕХЕ була вищою, ніж після кольпоскопічної біопсії, а кількість випадків ЦІН-III була нижчою, ніж після кольпоскопічної біопсії. Відмінності були статистично значущими (P < 0,05). Серед 134 пацієнток частота збігу результатів біопсії при кольпоскопії та ПЕХЕ склала 79,10% (106/134), а післяопераційні патологічні знахідки показали, що було 13 випадків (9,70%) з патологічним ростом і 19 випадків (14,18%) з патологічним зменшенням.

Див. зображення 1.

3.2. Однофакторний аналіз впливу на виявлення ЦІН та ІКШМ в кольпоскопічній біопсії

Одновимірний аналіз показав, що пацієнтки з віком ≤ 50 років, задовільною кольпоскопічною картиною, атиповими кровоносними судинами, чотириквадрантним методом взяття біопсії, кількістю біопсійних зразків >2, видимою площею ураження шийки матки ≥ 1/2 та ступенем патології (ЦІН-III/інвазивний рак шийки матки) мали високі показники виявлення ЦІН та ІКШМ при кольпоскопії, при чому відмінності були статистично достовірними (обидва показники Ps < 0,05). Частота виявлення ЦІН та ІКШМ при цитологічному дослідженні та інфікування ВПЛ не була статистично значущою (P>0,05). Див. таблицю 1.

Таблиця 1 

Однофакторний аналіз впливу на виявлення ЦІН та ІКШМ в кольпоскопічній біопсії.

3.3. Багатофакторний аналіз факторів, що впливають на виявлення ЦІН та ІКШМ в кольпоскопічній біопсії

Багатофакторний логістичний аналіз показав, що якість кольпоскопічного зображення, наявність атипових кровоносних судин, метод взяття біопсії та видима площа ураження шийки матки є незалежними факторами, що впливають на виявлення ЦІН та ІКШМ за допомогою кольпоскопічної біопсії (P<0,05); див. таблиці 2 і 3.

Таблиця 2 

Багатовимірний аналіз завдання.

Таблиця 3 

Багатофакторний аналіз факторів, що впливають на виявлення ЦІН та ІКШМ в кольпоскопічній біопсії.

Exp(B)- співвідношення шансів, CI-довірчий інтервал, SE-стандартна помилка, df -ступені свободи, Sig-статистична помилка

4. Обговорення

Патологічні типи раку шийки матки в основному включають плоскоклітинну карциному, аденокарциному та аденосквамозну карциному. Патологічні зміни та процес розвитку різних типів раку шийки матки тісно пов’язані з багатьма факторами, такими як вірусна інфекція, шкідливі життєві звички тощо, які спричиняють серйозний вплив на фізичне життя жінки. Рак шийки матки став “другим за величиною вбивцею”, що загрожує здоров’ю жінок, після раку молочної залози [11]. Тому ранній скринінг, раннє виявлення, рання діагностика та раннє лікування раку шийки матки є особливо важливими. ЦІН є важливою патологічною стадією перед виникненням раку шийки матки, яка зазвичай проявляється у вигляді нерегулярних вагінальних кровотеч, посилення лейкореї та неприємного запаху. Захворюваність на рак шийки матки висока і має певну прихованість. Раннє виявлення, діагностика та лікування ЦІН сприяють запобіганню прогресуванню ураження та зниженню захворюваності на рак шийки матки. [12].

Біопсія шийки матки під час кольпоскопії є технічним засобом для клінічного просування та застосування діагностики ЦІН. Однак під збільшенням кольпоскопії клініцисти можуть ідентифікувати зону ураження неозброєним оком і проводити забір біоптату випадково або наосліп, тому існують проблеми високої чутливості та низької специфічності. ПЕХЕ – це передовий технічний засіб для лікування різних уражень шийки матки, який в основному генерує тепловий ефект шляхом омічного пропускання високочастотного струму через тіло людини для випаровування води в тканинах, досягаючи ефекту сухого твердого, стерильного некрозу [13]. Існує певна похибка між точністю кольпоскопічної біопсії шийки матки та патологічним діагнозом після операції ПЕХЕ, і патологічний ступінь може бути збільшений або зменшений [14, 15]. Результати цього дослідження показали, що кількість випадків НВУЗ та ІКШМ після операції ПЕХЕ була вищою, ніж при кольпоскопічній біопсії, а кількість випадків ЦІН-III була нижчою, ніж при кольпоскопічній біопсії. Серед 134 пацієнток частота збігу результатів кольпоскопічної біопсії та післяопераційного патогістологічного дослідження ПЕХЕ становила 79,10%, а післяопераційні патогістологічні висновки показали, що було 13 випадків (9,70%) з патологічним ростом і 19 випадків (14,18%) з патологічною деградацією. Цей результат частково збігається з даними Zhang та співавт. [16].

ІКШМ є не тільки клінічним проявом ЦІН високого ризику, але й раннім патологічним проявом раку шийки матки. Оскільки процес диференціації та експресії ракових клітин дуже невпорядкований, аномальна експресія генів судинного ендотелію може призвести до інвазії ракових клітин та диверсифікованої експресії онкомаркерів, що спричинить певні труднощі при прямому огляді та визначенні патології на рентгенівській плівці[17–19]. Багато досліджень показали, що діагностична частота кольпоскопічної біопсії шийки матки за допомогою ІСС потребує вдосконалення, а на частоту її виявлення впливає багато факторів, таких як кількість точок ураження, що підлягають дослідженню [20, 21]. Тому вивчення факторів, що впливають на точність біопсії шийки матки під час кольпоскопії, має велике значення для покращення показників виявлення ІКШМ. Однофакторний аналіз цього дослідження показав, що частота виявлення ЦІН та ІКШМ в кольпоскопічній біопсії шийки матки пов’язана з віком пацієнтки, кольпоскопічним зображенням, наявністю атипових кровоносних судин, методом забору та кількома зразками біопсії, видимою площею ураження шийки матки та ступенем патології. Кольпоскопічне зображення, наявність атипових кровоносних судин, метод взяття біопсії та видима площа ураження шийки матки були незалежними факторами впливу на їх виявлення. Можливою причиною такого аналізу було те, що існувала певна різниця в якості зображення при кольпоскопії, яка впливала на прямолінійність ділянки ураження і в подальшому спричиняла відповідне відхилення при ендоскопічному методі взяття матеріалу. Тому постійне покращення якості зображення при кольпоскопії та безпосередня візуалізація уражень шийки матки, а також впровадження методів забору матеріалу, таких як багатоквадрантна біопсія, можуть допомогти зменшити частоту пропущених діагнозів та помилкових діагнозів при проведенні біопсії шийки матки під час кольпоскопії в клінічній практиці.

Доступність даних

Набори даних, згенеровані та/або проаналізовані під час цього дослідження, можна отримати у відповідного автора за обґрунтованим запитом.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів.

Список літератури

1. S. M. Temkin, B. J. Rimel, A. S. Bruegl, C. C. Gunderson, A. L. Beavis, and K. M. Doll, “A contemporary framework of health equity applied to gynecologic cancer care: a society of gynecologic oncology evidenced-based review,” Gynecologic Oncology, vol. 149, no. 1, pp. 70–77, 2018.

2. S. A. Pimple and G. A. Mishra, “Global strategies for cervical cancer prevention and screening,” Minerva Ginecologica, vol. 71, no. 4, pp. 313–320, 2019.

3. M. Saleh, M. Virarkar, S. Javadi, S. B. Elsherif, S. de Castro Faria, and P. Bhosale, “Cervical cancer: 2018 revised international federation of gynecology and obstetrics staging system and the role of imaging,” American Journal of Roentgenology, vol. 214, no. 5, pp. 1182–1195, 2020.

4. C. N. Bui, S. Hong, M. Suh et al., “Effect of pap smear screening on cervical cancer stage at diagnosis: results from the Korean national cancer screening program,” Journal of Gynecologic Oncology, vol. 32, no. 5, p. e81, 2021.

5. E. R. Allanson and K. M. Schmeler, “Preventing cervical cancer globally: are we making progress?” Cancer Prevention Research, vol. 14, no. 12, pp. 1055–1060, 2021.

6. S. Wilailak, M. Kengsakul, and S. Kehoe, “Worldwide initiatives to eliminate cervical cancer,” International Journal of Gynecology & Obstetrics, vol. 155, pp. 102–106, 2021.

7. S. Rajaram and B. Gupta, “Screening for cervical cancer: choices & dilemmas,” Indian Journal of Medical Research, vol. 154, p. 210, 2022.

8. S. Alder, D. Megyessi, K. Sundström et al., “Incomplete excision of cervical intraepithelial neoplasia as a predictor of the risk of recurrent disease-a 16-year follow-up study,” American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 222, no. 2, 2020.

9. Z. Baloch and V. A. LiVolsi, “The Bethesda system for reporting thyroid cytology (TBSRTC): from look-backs to look-ahead,” Diagnostic Cytopathology, vol. 48, no. 10, pp. 862–866, 2020.

10. L. C. Horn, M. W. Beckmann, M. Follmann et al., “S3 guidelines on diagnostics and treatment of cervical cancer: demands on pathology,” Der, Pathologe, vol. 36, no. 6, pp. 585–593, 2015.

11. D. Grimm, I. Lang, K. Prieske et al., “Course of cervical intraepithelial neoplasia diagnosed during pregnancy,” Archives of Gynecology and Obstetrics, vol. 301, no. 6, pp. 1503–1512, 2020.

12. T. K. Burki, “Therapeutic HPV vacЦІНe for cervical intraepithelial neoplasia,” The Lancet Oncology, vol. 20, no. 5, 2019.

13. G. Parajuli, P. Dawadi, and S. Khadka, “Prevalence of cervical cancer among cervical biopsies in a tertiary care center,” JNMA: Journal of the Nepal Medical Association, vol. 58, no. 227, pp. 453–455, 2020.

14. S. Gabrielli, E. Maggioni, and L. Fieschi, “Cervical cancer prevention in Senegal: an international cooperation project report,” Acta BioMedica, vol. 89, pp. 29–34, 2018.

15. H. K. Chang, S. S. Seo, J. P. Myong, Y. L. Yu, and S. W. Byun, “Incidence and costs of cervical intraepithelial neoplasia in the Korean population,” Journal of Gynecologic Oncology, vol. 30, no. 3, 2019.

16. H. Zhang, J. N. Xiao, X. Tao, X. R. Zhou, and L. Wang, “Consistency of diagnosis between cervical cytology and colposcopic biopsy diagnosis,” Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi, vol. 47, no. 6, pp. 444–448, 2018, in Chinese.

17. P. Agarwal, P. Bakshi, and K. Verma, “Liquid-based cytology of amoebic cervicitis clinically mimicking cervical cancer,” Diagnostic Cytopathology, vol. 49, no. 3, pp. 433–435, 2021.

18. C. Shimada, Y. Todo, H. Yamazaki, S. Minobe, and H. Kato, “Cervical laser vaporization for women with cervical intraepithelial neoplasia-3,” Japanese Journal of Clinical Oncology, vol. 49, no. 5, pp. 447–451, 2019.

19. S. R. Hoffman, T. Le, A. Lockhart et al., “Patterns of persistent HPV infection after treatment for cervical intraepithelial neoplasia (ЦІН): a systematic review,” International Journal of Cancer, vol. 141, no. 1, pp. 8–23, 2017.

20. G. Curty, P. S. de Carvalho, and M. A. Soares, “The role of the cervicovaginal microbiome on the genesis and as a biomarker of premalignant cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer,” International Journal of Molecular Sciences, vol. 21, no. 1, 2019.

21. I. Kalliala, A. Athanasiou, A. A. Veroniki et al., “Incidence and mortality from cervical cancer and other malignancies after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis of the literature,” Annals of Oncology, vol. 31, no. 2, pp. 213–227, 2020.

22. I. T. Øvestad, B. Engesæter, M. K. Halle et al., “High-grade cervical intraepithelial neoplasia (ЦІН) associates with increased proliferation and attenuated immune signaling,” International Journal of Molecular Sciences, vol. 23, no. 1, 2021.

Авторське право

Авторське право © 2022 Ying Wang та ін. Це стаття з відкритим доступом, що розповсюджується на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, яка дозволяє необмежене використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії за умови належного посилання на оригінальну роботу.