РОЛЬ ЕЛАСТОГРАФІЇ ПРИ КЛІНІЧНО ЗНАЧУЩІЙ ПОРТАЛЬНІЙ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Резюме

Це наративний огляд, метою якого є обговорення важливості еластографічних методів в оцінці клінічно значущої портальної гіпертензії (КЗПГ) у пацієнтів з цирозом печінки, де автори пропонують алгоритм обстеження таких пацієнтів. При компенсованих прогресуючих хронічних захворюваннях печінки метою є попередження розвитку КЗПГ , а у тих, хто вже має КЗПГ, – запобігання появі гастроезофагеального варикозу (ГЕВ) та інших ускладнень портальної гіпертензії. При компенсованому цирозі поширеність ГЕВ становить 30-40%, з них 10-20% мають ризик кровотечі. Тому використання неінвазивних методів звільнило б пацієнта від необхідності проведення ендоскопії. Печінкова еластографія – це неінвазивний, безпечний, відтворюваний метод, доступний за допомогою багатьох методик: Вібраційно-контрольована перехідна еластографія (ВКПЕ), зсувнохвильова еластографія (ЗХЕ) та магнітно-резонансна еластографія (МРЕ). На конференції Baveno VII було представлено “правило 5” для ВКПЕ: вимірювання жорсткості печінки (ЖП) ≤15 кПа і кількість тромбоцитів >150 000/мм3 виключають КЗПГ, в той час як ЖП ≥25 кПа свідчить про наявність КЗПГ. Також було запропоновано “правило 4” для ЗХЕ: пацієнти з кПА≥17 кПа можуть розглядатися як такі, що мають КЗПГ. Нарешті, вимірювання жорсткості селезінки (ВЖС) було запропоновано як більш специфічну методику для прогнозування наявності КЗПГ. На закінчення, еластографія завоювала авторитет у неінвазивній оцінці пацієнтів з прогресуючими хронічними захворюваннями печінки, дозволяючи вживати профілактичних заходів при підозрі на наявність КЗПГ.

Ключові слова:

портальна гіпертензія; еластографія; цироз печінки

ОСНОВНІ МОМЕНТИ

– При компенсованому цирозі використання неінвазивних методів звільняє пацієнта від необхідності проведення ендоскопії.

– На конференції Baveno VII було представлено “правило 5” для вібраційно-контрольованої транзієнтної еластографії: вимірювання жорсткості печінки ≤15 кПа і кількість тромбоцитів >150 000/мм3 виключає клінічно значущу портальну гіпертензію (КЗПГ), тоді як при ≥25 кПа існує висока ймовірність наявності КЗПГ.

– Вимірювання жорсткості селезінки було запропоновано як більш специфічний метод для прогнозування наявності КЗПГ.

– Еластографія здобула авторитет у неінвазивному обстеженні пацієнтів з прогресуючими хронічними захворюваннями печінки, дозволяючи вживати профілактичних заходів при підозрі на наявність КЗПГ.

ВСТУП

Оцінюючи тягар хронічних захворювань печінки1, підрахували, що у світі на них страждають 1,5 мільярда пацієнтів, причому найчастішими причинами є неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), віруси гепатиту В і С та алкогольна хвороба печінки. Хоча ця цифра, ймовірно, занижена, хронічні захворювання печінки є причиною 2 000 000 смертей на рік у всьому світі. У Бразилії захворювання печінки вважаються восьмою найчастішою причиною смерті2.

Донедавна діагноз хронічного захворювання печінки ставили за допомогою гістологічних, клінічних, лабораторних та ехографічних методів або ендоскопічних у разі запущеної хвороби. Однак деякі тести є відносно інвазивними і непрактичними для постійного спостереження за цими пацієнтами. Це викликало інтерес до використання неінвазивних методів для оцінки пацієнтів з компенсованим цирозом, але вони, як правило, не були прийняті в клінічній практиці до недавнього часу3 Отже, еластографія з’явилася як надійний і об’єктивний тест для діагностики або виключення важкого фіброзу/цирозу і клінічно значущої портальної гіпертензії (КЗПГ) у пацієнтів з цирозом печінки. Відповідно, на консенсусних конференціях Baveno VI і Baveno VII щодо портальної гіпертензії було висловлено припущення, що вимірювання жорсткості печінки (ВЖП) можна використовувати для виявлення пацієнтів з компенсованою прогресуючою хронічною хворобою печінки (ПХХП) і КЗПГ4,5.

Це наративний огляд, метою якого є обговорення важливості еластографічних методів в оцінці КЗПГ у пацієнтів з цирозом печінки, особливо печінкової та селезінкової еластографії, де автори, окрім огляду сучасного стану науки з цього питання, пропонують алгоритм оцінки таких пацієнтів.

Класифікація цирозу печінки

При класифікації цирозу печінки необхідно враховувати шість стадій захворювання6. 0 стадія – це компенсоване захворювання без КЗПГ. Ця стадія визначається градієнтом печінкового венозного тиску (ГПВТ) між 5 і 10 мм рт.ст. і прийнятною відповіддю на етіотропне лікування; на 1 стадії захворювання залишається компенсованим, але з КЗПГ (ГПВТ ≥10 мм рт.ст.) і, отже, з вищим ризиком розвитку варикозного розширення вен, гепатоцелюлярної карциноми і декомпенсації. На 2-й стадії стає очевидною поява гастроезофагеальний варикоз (ГЕВ), а 5-річна смертність становить близько 10% за відсутності декомпенсації. На 3-й стадії вже спостерігається кровотеча через розрив варикозно розширених вен, а 5-річна смертність становить 20%, якщо немає декомпенсації захворювання печінки. На 4-й стадії наявна декомпенсація печінки (кровотеча не враховується, оскільки вона частіше пов’язана з наявністю асциту), з 5-річною смертністю 55-80%; на 5-й стадії спостерігаються подальші епізоди декомпенсації зі смертністю до 90% за 5 років. Нарешті, на 6 стадії у пацієнта прогресує декомпенсований цироз печінки (рефрактерний асцит, інфекція, персистуюча печінкова енцефалопатія (ПЕ), жовтяниця і ниркова дисфункція), з високою смертністю від 60 до 80% протягом 1 року.

Варикозне розширення вен зустрічається до 40% пацієнтів з компенсованим цирозом печінки (Child А) і до 85% – з декомпенсованим (Child С)7. У дослідженні, проведеному в нашому центрі, в якому оцінювали когорту пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки в амбулаторних умовах, шлунково-кишкова кровотеча була другим за частотою ускладненням при госпіталізації для цих пацієнтів8. Ми підкреслюємо, що рецидив кровотечі протягом одного року може становити до 60%, а фактична смертність від кожного епізоду кровотечі коливається від 15 до 20%7.

Скринінг варикозного розширення вен стравоходу при цирозі печінки

Критерії скринінгу ГЕВ ще кілька років тому базувалися виключно на виконанні ендоскопії верхніх відділів травного тракту під час діагностики цирозу печінки. У 2015 році консенсус Baveno VI4 рекомендував, що вимірювання тиску менше 20 кПа при проведенні Fibroscan®, пов’язане з кількістю тромбоцитів більше 150 000/мм3, звільняє пацієнта від необхідності проведення ендоскопії. У тому ж році Європейська асоціація з вивчення печінки (EASL) у своїй настанові з оцінки неінвазивних тестів при захворюваннях печінки9 висловила думку, що вони не повинні замінювати ендоскопію для виявлення варикозного розширення вен. Згодом багато авторів підтримали позицію Baveno VI3,10, включаючи настанову Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD)11, яка повторила цю рекомендацію і припустила, що коли ймовірність варикозне розширення вен високого ризику кровотечі (ВРВВ) є низькою, неінвазивні тести можуть дозволити уникнути виконання значної кількості ендоскопічних досліджень. Однак міжнародні наукові товариства, в тому числі EASL12, наголошують, що через високий ризик ГЕВ у пацієнтів з декомпенсованим захворюванням ендоскопію таким пацієнтам слід виконувати щорічно.

Хоча ми все ще вважаємо ендоскопію важливим інструментом скринінгу в нашому центрі13, ми маємо на увазі, що при компенсованому захворюванні поширеність ГЕВ становить 30-40%, з яких лише 10-20% мають ризик кровотечі; тому використання неінвазивних методів було б переважним. Оскільки дані є негативними, ймовірність виникнення ВРВВ становить менше 5%, і можна було б уникнути до 30% ендоскопій14.

Зміна парадигми в оцінці пацієнтів з цирозом та портальною гіпертензією

Як ми можемо спостерігати в класифікації цирозу печінки6, прогноз захворювання починає більш суттєво погіршувати виживання пацієнта з 3 стадії, коли виникає кровотеча внаслідок розриву ГЕВ. Проте найбільш очевидним це стає на 4-й стадії (перший епізод декомпенсації), коли смертність значно зростає. Таким чином, передумовою має бути уникнення кровотеч та інших ускладнень у пацієнтів з цирозом печінки, основною причиною яких є КЗПГ.

При ПХХП без КЗПГ, коли еластографія не вказує на КЗПГ (стадія 0), метою, яку слід розглядати, є запобігання розвитку КЗПГ шляхом лікування або виключення причини захворювання печінки. У тих, хто вже має КЗПГ (стадія 1), метою є запобігання появі ГЕВ та інших ускладнень портальної гіпертензії (асцит, ГЕ). Для цього, коли це ще не зроблено, необхідно лікувати причину цирозу печінки та адаптувати спосіб життя пацієнта. Однак у багатьох випадках, навіть після успішного лікування, КЗПГ може зберігатися15, що дозволяє зробити висновок про необхідність вжиття інших заходів, оскільки це є маркером епізодів печінкової декомпенсації. Таким чином, необхідно розпочати лікування препаратами, що діють саме шляхом зниження портального тиску (НСББ)16.

Нещодавно, коли було переоцінено роль гіпердинамічного кровообігу при цирозі печінки та відповідь на НСББ, було показано, що пацієнти без КЗПГ мають меншу гіпердинаміку кровообігу та менше зниження портальної гіпертензії при застосуванні НСБТ порівняно з пацієнтами з КЗПГ17. На основі цього припущення було розроблено дослідження PREDESCI18, в якому оцінювали роль НСББ у пацієнтів з КЗПГ. Це рандомізоване, проспективне, контрольоване, багатоцентрове, подвійне сліпе дослідження проводилося у пацієнтів з компенсованим цирозом печінки та КЗПГ. Пацієнти, які гостро реагували на НСББ, були рандомізовані на групи пропранололу та плацебо, а ті, хто не реагував, – на групу карведилолу та плацебо. Група, яка застосовувала фармакологічну терапію, продемонструвала кращу динаміку, і автори дійшли висновку, що НСББ збільшують виживання без декомпенсації (підвищуючи роль меншої частоти асциту). Це дослідження стало важливою віхою в лікуванні пацієнтів з цирозом печінки. Відтепер, коли ми стикаємося з пацієнтом з ПХХП, основна увага повинна бути зосереджена на лікуванні КЗПГ, а не лише на лікуванні ГЕВ.

Основні дослідження, які сприяли змінам у медичному менеджменті, а також ті, що встановили граничні значення для неінвазивної оцінки КЗПГ, можна побачити в Таблиці 1.

Таблиця 1

• • НСББ: неселективні ß-блокатори; ПГ: портальна гіпертензія; КЗПГ: клінічно значуща портальна гіпертензія; РКД: рандомізоване контрольоване дослідження; ВРВВ: варикозне розширення вен високого ризику кровотечі; ПХХП: компенсована прогресуюча хронічна хвороба печінки; ВЖП:
  • вимірювання жорсткості печінки; ВГС: вірус гепатиту С; НАСГ: неалкогольний стеатогепатит; ВГ: вірус гепатиту В; AUC: площа під кривою; ВКПЕ: віброконтрольована перехідна еластографія.
    

Узагальнення даних досліджень з оцінки портальної гіпертензії у пацієнтів з цирозом печінки.

Зниження портального тиску покращує еволюцію цирозу печінки за наявності або відсутності асциту, що було продемонстровано в нещодавньому мета-аналізі за участю понад 1100 пацієнтів20. При оцінці первинної профілактики близько половини пацієнтів, які отримали НСББ, окрім меншої кількості кровотеч через розрив варикозних вен, мали менше ускладнень, пов’язаних з декомпенсацією цирозу, меншу потребу в трансплантації печінки та нижчу смертність.

Незважаючи на відсутність прямих порівняльних досліджень між двома основними НСББ, доступними в нашій країні (пропранолол vs карведилол), існує більша тенденція до використання карведилолу, оскільки вважається, що він відіграє більш значущу роль у зниженні ГВПТ 21. Застосування карведилолу збільшує частку респондентів до 75% порівняно з 50% при застосуванні інших традиційних НСББ 22.

У систематичному огляді та мета-аналізі чотирьох рандомізованих контрольованих досліджень за участю 352 пацієнтів з компенсованим цирозом печінки та КЗПГ (без попередніх кровотеч) карведилол знижував ризик декомпенсації та смертності пацієнтів 23. Ці дані були підтверджені в нещодавньому дослідженні в американській когорті після 3 років спостереження за пацієнтами з цирозом печінки Child-A з рівнем тромбоцитів від 30 000 до 150 000/мм3 і без декомпенсації в анамнезі 24.

Консенсус Baveno VII 5, займаючи позицію щодо профілактики першої декомпенсації у пацієнтів з КЗПГ, пропонує використовувати НCББ, віддаючи перевагу карведилолу, оскільки він є більш ефективним у зниженні ГВПТ і запобіганні декомпенсації, знижує смертність і краще переноситься. Вона повторює, що пацієнтам з НСББ і ПХХП не потрібно проходити скринінгову ендоскопію, і рекомендує ендоскопічне бандажне лігування тим пацієнтам з ВРВВ, у яких є протипоказання/непереносимість цих препаратів.

Таким чином, нова реальність може полягати в тому, щоб більше зосередитися на КЗПГ і менше – на наявності ГЕВ. Лікування основного захворювання та застосування НСББ залишаються основними методами терапії, а незабаром до існуючих терапевтичних можливостей додадуться нові засоби, здатні діяти на рівні портального тиску, такі як статини.

На основі нових даних парадигма змінилася, зосередившись на лікуванні КЗПГ, а не лише ВРВВ, і запобіганні будь-якій декомпенсації (варикозна кровотеча, асцит або ПЕ)25. Таким чином, повертаючись до класифікації цирозу печінки6, ми б починали клінічне втручання вже на 1-й стадії (наявність КЗПГ без ГЕВ), а не на 2-й стадії. Однак КЗПГ визначається за допомогою ГВПТ ≥10 мм рт.ст., і для підтвердження цього діагнозу нам довелося б виконати інвазивну процедуру, яка доступна не у всіх медичних центрах. Це може завести в глухий кут, але ми вважаємо, що з роками з’явилося більше доказів на користь неінвазивних методів діагностики КЗПГ, хоча золотим стандартом залишається визначення ГВПТ. Серед цих методів великий авторитет в літературі здобула печінкова еластографія.

Печінкова еластографія

Еластографія печінки – це неінвазивний, безпечний, відтворюваний метод з високою точністю оцінки фіброзу печінки. Механічні зміни, які відбуваються в печінці в результаті фіброзу, сприяють підвищенню резистентності органу. Еластографічні методи стали стандартом для оцінки біомеханічних властивостей тканин 26,27. Так, зсувні хвилі (ЗХ) генеруються, коли до тканини прикладається спрямована сила.

Ультразвукова еластографія полягає в оцінці ВЖП через оцінку швидкості зсувних хвиль, які можуть бути механічно створені зовнішнім стимулом, як при вібраційно-керованій перехідній еластографії – ВКПЕ, що використовується в перехідній еластографії печінки – Fibroscan®, або через ультразвукові імпульси, присутні в методах зсувних хвиль, таких як точкова зсувна хвиля (ТЗХ) і двовимірна зсувна хвиля (2D-ЗХ)28-31. Так само магнітно-резонансна еластографія (МРЕ) також використовує зовнішні стимули 29,30. Першою і найбільш валідованою методикою є ВКПЕ: спеціальний зонд створює вібраційну хвилю в правому міжребер’ї над ділянкою печінки, яка передається на печінку. Результат виражається в кілопаскалях (кПа). У цьому методі оператор має незначний контроль над оцінюваною ділянкою, а зображення є одновимірним 32. З’явилися новіші методи, в яких зсувні хвилі генеруються акустичним імпульсом ультразвукового променя безпосередньо в печінці, так звані методи імпульсу сили акустичного випромінювання (ІСАВ), що генерують знімки в одній точці (ТЗХЕ) або в більших частинах області інтересу, що оцінюється (2D-ЗХЕ). Всі ці останні методи дозволяють візуалізувати область інтересу в реальному часі, з результатом, вираженим в м/с або кПа 26,33.

ВКПЕ – це одновимірна методика, яка використовує еластичні ЗХ (50 Гц) і низькочастотний ультразвук, що поширюється через шкіру і підшкірну клітковину до печінки, яка виконується за допомогою системи FibroScan® (Echosens, Франція). Швидкість поширення УЗ безпосередньо пов’язана з жорсткістю тканини 34, тобто чим більш стійкою є тканина, тим швидше відбувається маніпуляція з коливаннями. ВКПЕ проста у виконанні, відтворювана, швидка (займає 5-10 хвилин) і може проводитися біля ліжка хворого або в амбулаторних умовах. Результати, виражені в кПа, в діапазоні від 1,5 до 75 кПа, доступні негайно. Це метод з високою внутрішньою та міжспостережною узгодженістю. Однак узгодженість між спостерігачами стає значно нижчою у пацієнтів з індексом маси тіла (ІМТ) ≥25 кг/м², зі стеатозом ≥25% гепатоцитів, фіброзом печінки <2 (за шкалою METAVIR), а також в осіб з вузькими міжреберними проміжками 35.

ТЗХЕ була піонером у включенні спеціального програмного забезпечення, поєднаного з традиційним ультразвуковим апаратом для виконання еластографії. Зображення, що проектується на екран у В-режимі, дозволяє візуалізувати орган і вибрати зону інтересу (ЗІ) для отримання швидкості зсувних хвиль. Короткочасні акустичні імпульси випромінюються через датчик, генеруючи ЗХ в обраній оператором області інтересу.

Ультрасонографічні зображення використовуються для визначення місця розташування ЗІ, а вимірювання можливе навіть за наявності асциту 26. Результатом буде медіана 10 вимірювань, а надійність результату досягається при інтерквартильному діапазоні – ІКР/медіана нижче 15%; чим нижче ІКР, тим вище надійність результату тесту. ТЗХЕ має відмінну внутрішньо- та міжоператорську відтворюваність для оцінки еластографії печінки у здорових осіб та пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки 26.

2D-ЗХЕ слідує тим же принципам, описаним для ТЗХЕ, але з можливістю отримання кількісних зображень ЗХ з вищою ЗІ фокусуванням на декількох ділянках, послідовно визначаючи час надходження ЗХ в декілька бічних ділянок паренхіми печінки 26.

МРЕ було виділено в неінвазивній оцінці фіброзу печінки. Виявлення та стадіювання фіброзу печінки є основним клінічним застосуванням МРЕ, і він вважається найточнішим неінвазивним методом виявлення та стадіювання фіброзу печінки, з відмінною внутрішньо- та міжспостережною узгодженістю 36. Порівняно з іншими методами, це єдиний неінвазивний метод, здатний діагностувати фіброз печінки легкого ступеня з достатньою точністю 37.

Фактори, які можуть впливати на ефективність методів

Необхідно підкреслити, що через неправильну інтерпретацію результатів, в основному при використанні ВКПЕ і ЗХЕ 38, слід виключити вплив таких факторів, як запалення (рівень амінотрансфераз у п’ять разів перевищує верхню межу норми), застійні явища в печінці, механічний холестаз, серцева недостатність, обструкція жовчовивідних шляхів, а також вживання їжі, що може призвести до неправильної інтерпретації результатів.

Хоча більшість досліджень використовували ВКПЕ в якості референтного показника, дослідження з використанням ТЗХЕ або 2-D ЗХЕ майже завжди давали подібні результати, що свідчить про те, що одні й ті ж самі фактори, які можуть впливати на всі методи, мають бути присутніми у всіх дослідженнях. У пацієнтів з хибно завищеними показниками еластографії печінки через алкогольний гепатит жорсткість печінки зменшується після 1-4 тижнів утримання від алкоголю. Інші захворювання, які підвищують жорсткість печінки, незалежно від фіброзу печінки, включають амілоїдоз, лімфоми та екстрамедулярне кровотворення 26,28,39. Стеатоз печінки також спричиняє ослаблення ІСАВ і може призводити до більшої варіабельності вимірювань 26.

Магнітно-резонансна томографія протягом десятиліть визнана важливим методом візуалізації печінки. Хоча звичайні анатомічні зображення надають корисну діагностичну інформацію, вони мають обмежену роль у діагностиці фіброзу печінки на ранніх стадіях та ПХХП 40. Park та співавт. виконали проспективне дослідження, в якому порівнювали ефективність МРЕ та ВКПЕ для діагностики фіброзу у пацієнтів з НАЖХП. Було проведено перехресне дослідження 104 послідовних дорослих, яким проводили МРЕ, ВКПЕ та біопсію печінки. Автори виявили, що МРЕ є більш точним, ніж ВКПЕ, у виявленні фіброзу печінки (1 стадія або більше) 41.

Американська асоціація гастроентерологів (AGA) повідомила, що для діагностики цирозу печінки у дорослих з НАЖХП використання МРЕ є більш переважним, ніж ВКПЕ, в умовах високої поширеності цирозу, оскільки дає менше хибнопозитивних результатів, зменшуючи кількість пацієнтів, яким проводять біопсію печінки 42. Можливість оцінки великого об’єму зразка, з потенціалом оцінки всього об’єму печінки, визнана однією з основних переваг МРЕ порівняно з іншими методами стадіювання фіброзу печінки. Ця характеристика є великою перевагою при стадіюванні, оскільки фіброз часто має гетерогенний розподіл. Для порівняння, біопсія охоплює близько 1/50 000 об’єму печінки, а ВКПЕ – близько 1/100 36.

Основними обмеженнями МРЕ є низька доступність, висока вартість, невдачі через перевантаження печінки залізом і деякі загальні протипоказання для проведення магнітного резонансу. Крім того, межі жорсткості для різних етіологій ще не встановлені 36. МРТ є найбільш точним неінвазивним методом виявлення та стадіювання фіброзу печінки, особливо у пацієнтів з ожирінням та асцитом.

Печінкова еластографія в діагностиці КЗПГ

Неінвазивна діагностика КЗПГ у пацієнтів з ПХГП різної етіології нещодавно була оцінена в когортному дослідженні за участю 836 пацієнтів з ВКПЕ в поєднанні з ГПВТ, де пацієнти з ВЖП ≥10 кПа і без попередньої декомпенсації захворювання печінки 43. Портальна гіпертензія спостерігалася у понад 90% хворих на ПХХП незалежно від етіології, за винятком пацієнтів з неалкогольним стеатогепатитом – НАСГ (60,9%). В останній популяції цей факт був більш очевидним у пацієнтів з ожирінням з НАСГ (53,3%). При оцінці наявності КЗПГ поведінка була подібною, також нижчою у пацієнтів з НАСГ (50,5%), особливо при ожирінні (30,8%).

ВЖП≤15 кПа при рівні тромбоцитів ≥150 000/мм3 виключає наявність КЗПГ у більшості етіологій, тоді як найкращою точкою відсікання для визначення КЗПГ при алкогольній хворобі печінки, хронічному гепатиті В, хронічному гепатиті С та у пацієнтів з НАСГ було ≥25 кПа. У пацієнтів з ожирінням з НАСГ позитивне прогностичне значення становило лише 62,8%, тому було запропоновано номограму для прогнозування КЗПГ у пацієнтів з НАСГ (ANTICIPATE-NASH), в якій також враховувався ІМТ 43.

Цікаво, що дослідження демонструє, що декомпенсація при прогресуючій НАЖХП може відбуватися при нижчих рівнях ПВГ 44. Це дослідження має обґрунтування, що точність ГПВТ при НАЖХП може не відображати фактичний тиск у ворітній вені. Це багатоцентрове поперечне дослідження 548 пацієнтів з прогресуючою НАЖХП порівняно з 444 пацієнтами з ПХХП, спричиненою вірусом гепатиту С. Медіана ГПВТ була нижчою в групі з прогресуючою НАЖХП (13 проти 15 мм рт.ст.), незважаючи на подібну функцію печінки і вищі показники декомпенсації в групі з прогресуючою НАЖХП (32% проти 25%; P=0,019). Автори роблять висновок, що пацієнти з прогресуючою НАЖХП мають вищу поширеність декомпенсації при будь-якому оцінюваному рівні портальної гіпертензії (порівняно з пацієнтами з прогресуючим хронічним захворюванням печінки, спричиненим вірусом гепатиту С).

На останній зустрічі в Бавено 5 було представлено “правило 5”. ВЖП <10 кПа за відсутності клінічних або візуалізаційних подій виключає КЗПГ, при якій існує невелика ймовірність (<1%) декомпенсації або смертності. ВЖП між 10 і 15 кПа вказує на ПХХП; ВЖП ≤15 кПа і тромбоцити >150. 000/мм3 виключають КЗПГ (чутливість і НПЗ>90%); ВЖП ≥15 кПа з високою ймовірністю вказує на ПХХП, а ВЖП ≥25 кПа з високою ймовірністю вказує на КЗПГ (специфічність і ППЗ>90%). У цьому сценарії існує високий ризик ендоскопічних ознак портальної гіпертензії та декомпенсації (менший у пацієнтів з ожирінням та НАЖХП). Хоча модель ANTICIPATE-NASH (ВЖП, тромбоцити, ІМТ) потребує валідації, її можна використовувати для прогнозування ризику КЗПГ у пацієнтів з компенсованим НАСГ-ПХХП. Нещодавно проведене валідаційне дослідження підтвердило, що модель ANTICIPATE добре прогнозує наявність КЗПГ при цирозі печінки з НАСГ, і запропонувало нову модель з використанням показника FIB-4 плюс альбумін (FIB4+) для прогнозування КЗПГ, коли ВКПЕ недоступна 45.

Враховуючи вартість ВКПЕ за допомогою Fibroscan®, цікаво оцінити інші неінвазивні методи діагностики КЗПГ. Хоча більшість досліджень були проведені з використанням Fibroscan®, може також існувати місце для методів ІСАВ. У зв’язку з цим в оновленому консенсусі Товариства радіологів з ультразвукової еластографії печінки 31 було запропоновано “правило 4” в оцінці пацієнтів з ПХХП, включаючи пацієнтів з вірусною етіологією і НАЖХП. За цим сценарієм пацієнти з ≥17 кПа (2,4 м/с) можуть розглядатися як такі, що мають КЗПГ. У ній не згадується про будь-яку різницю у використанні ТЗХЕ порівняно з 2D-ЗХЕ, хоча вказується, що для більш точної відповіді щодо рівнів відсікання, які використовуються для прогнозування різних стадій захворювання, необхідні додаткові дослідження.

Vuille-Lessard та співавт. 46 вважають, що для неінвазивного виявлення КЗПГ у ПХХП не рекомендується використовувати ТЗХЕ. Однак, враховуючи, що результати 2D-ЗХЕ, ймовірно, узгоджуються з ВКПЕ, гетерогенність порогових значень (від 16 до 38 кПа) вказує на недостатню стандартизацію. Хоча метод виглядає багатообіцяючим, очікується більше даних.

При спостереженні за пацієнтами з ПХХП ВЖП<20 кПа і тромбоцити >150 000/мм3 вказують на низьку ймовірність ХЗПГ, що виключає потребу в ендоскопії. Однак ці пацієнти повинні щорічно спостерігатися за допомогою еластографії. У пацієнтів з протипоказанням/непереносимістю НСББ ендоскопію слід виконувати, якщо ВЖП ≥20 кПа і тромбоцити <150 000/мм 35.

Бавено VII рекомендує спостерігати за пацієнтами з ВЖП між 7-10 кПа і триваючим ураженням печінки. Зниження ВЖП корелює з меншим ризиком декомпенсації та смерті (зниження на ≥20% при ВЖП <20 кПа або зниження до менш ніж 10 кПа)5.

Щодо зниження ВЖП, в одному дослідженні оцінювали неінвазивні тести для діагностики КЗПГ після виліковування гепатиту С 47. Вони оцінювали 418 пацієнтів з ГПВТ≥6 мм рт.ст. та стійкою вірусологічною відповіддю (СВВ), які пройшли ГПВТ після лікування. Триста двадцять чотири пацієнти також мали парні дані ВЖП/тромбоцити. У цих пацієнтів було підтверджено декомпенсацію у 755 пацієнтів з СВВ-ПХХП. У когорті ГПВТ/неінвазивного тестування для пацієнтів з ПХХП поширеність КЗПГ до/після лікування становила 80% і 54% відповідно. Для певних значень ВЖП/тромбоцити, ГПВТ мала тенденцію до зниження після лікування, що вказує на необхідність застосування специфічних алгоритмів. Комбінація ВЖП/тромбоцити після лікування забезпечила високу діагностичну точність у пацієнтів з КЗПГ з ПХХП (AUC 0,884; 95% ДІ 0,843-0,926). ВЖП<12 кПа і тромбоцити >150 000/мм3 після лікування виключали КЗПГ (чутливість 99,2%), тоді як ВЖП ≥25 кПа був високоспецифічним для КЗПГ (93,6%). У валідаційній когорті 3-річний ризик декомпенсації становив 0% у пацієнтів, які відповідали критеріям ВЖТ<12 кПа і тромбоцитів >150 000/мм3, тоді як у пацієнтів з ВЖП ≥25 кПа після лікування ризик декомпенсації становив 9,6%. Автори роблять висновок, що неінвазивні тести можуть оцінити ймовірність розвитку КЗПГ після лікування гепатиту С та спрогнозувати клінічні результати. Таким чином, пацієнти з ВЖП<12 кПа і кількістю тромбоцитів >150 000/мм3 можуть бути виписані з-під нагляду за портальною гіпертензією за відсутності кофакторів, тоді як пацієнти з ВЖП ≥25 кПа потребують нагляду/лікування.

У консенсусі Baveno VII 5 запропоновано, що після усунення/пригнічення етіологічних факторів у пацієнтів з ПХХП слід проводити спостереження за критеріями de Baveno VI, особливо коли етіологія захворювання печінки пов’язана з вірусами гепатитів В і С. Після СВВ спостереження більше не потрібне, якщо ВЖП<12 кПа і кількість тромбоцитів >150 000/мм3. При ПХХП з використанням НСББ без КЗПГ після усунення/пригнічення етіологічних факторів рекомендується ендоскопія через 1-2 роки, а за відсутності ГЕВ – призупинення прийому НСББ 48.

Еластографія селезінки в діагностиці КЗПГ

Жорсткість печінки корелює з вираженістю фіброзу печінки до порогу КЗПГ49. У пацієнтів з КЗПГ сила кореляції між жорсткістю печінки та фіброзом зменшується, що, ймовірно, пов’язано зі зростанням ролі позапечінкових факторів, особливо зі збільшенням портального венозного притоку по мірі прогресування портальної гіпертензії50. Таким чином, жорсткість селезінки була запропонована як більш специфічний метод оцінки фіброзу печінки у пацієнтів з КЗПГ. Однак ще не проведено досліджень, які б дозволили отримати надійні значення відсікання 31.

Показано, що вимірювання жорсткості селезінки (ВЖС) пов’язане з прогресуванням фіброзу печінки, а у пацієнтів з інфекцією гепатиту В або С ВЖС збільшується, навіть якщо ІММ не змінюється 51,52. Подальші дослідження продемонстрували, що ВЖС позитивно корелює з ГПВТ і має хороші показники в прогнозуванні КЗПГ і ГЕВ у пацієнтів з ПХГП 53,54. Також було зазначено, що хоча ВЖС і асоціюється з портальною гіпертензією, цього недостатньо для точної оцінки її тяжкості 55. Подальші дослідження показали, що ВЖС може достовірно виключити наявність ВРВВ у пацієнтів з цирозом печінки незалежно від етіології цирозу 56,57.

Так само в нещодавньому систематичному огляді та метааналізі оцінювали дослідження щодо діагностичної точності ВЖС у виявленні КЗПГ, тяжкої портальної гіпертензії, ГЕВ та ВРВВ у пацієнтів з ПХХП. У цьому дослідженні було ідентифіковано 32 дослідження (3 952 пацієнти), в яких повідомлялося про точність ВЖС у діагностиці портальної гіпертензії та/або ГЕВ у дорослих з ПХХП. Результати цього мета-аналізу показали, що ВЖС за сучасними методиками має добру точність у виявленні портальної гіпертензії та ГЕВ у пацієнтів з ПХХП. AUC для діагностики КЗПГ перевищувала 90%, а AUC для діагностики будь-якого ГЕВ і ВРВВ досягала 87% і 83% відповідно. ВЖС був здатний прогнозувати наявність КЗПГ з хорошою чутливістю і специфічністю (85% і 86%, відповідно). ВЖС вважається перспективним методом виявлення портальної гіпертензії та ГЕВ з хорошою діагностичною точністю, і може бути корисним неінвазивним інструментом спостереження для клініцистів при веденні пацієнтів з ПХХП58.

Техніка отримання даних така ж, як і для печінки, за винятком вимірювання між лівими ребрами в положенні пацієнта лежачи на спині або злегка на правому боці. Враховуючи, що при низьких рівнях фіброзу значного портального тиску не очікується, ВЖП слід проводити лише у пацієнтів з ПХХП31. Виявляється, що ВЖС має кращу кореляцію з портальним тиском, ніж ВЖП53. Портальна гіпертензія призводить до застійних явищ у селезінці, збільшуючи її ригідність, і може навіть викликати фіброз селезінки59. У здорових людей селезінка жорсткіша за печінку. Кілька досліджень, більшість з яких були виконані за допомогою віброконтрольованої транзиторної еластографії, показали, що ВЖС є більш надійним методом оцінки ризику КЗПГ та варикозного розширення вен стравоходу у пацієнтів з портальною гіпертензією, ніж ВЖП53,60,61. Однак існують відмінності в значеннях відсікання між дослідженнями, а рівень доказовості все ще занадто низький, щоб рекомендувати ВЖС в діагностиці пацієнтів з цирозом печінки31. Обмежена кількість досліджень свідчить про те, що товщина черевної стінки та поздовжній діаметр селезінки є незалежними предикторами успішного проведення ВЖС59. При використанні 2D ЗХЕ було продемонстровано, що у пацієнтів портальна гіпертензія малоімовірна в разі ВЖС менше 26,6 кПа (3,0 м/сек)62. Запропоновано алгоритми, які поєднують ВЧП і ВЖС або кількість тромбоцитів63. У багатоцентровому дослідженні, в якому ВЖП і ВЖС були доступні у 109 пацієнтів, цей алгоритм мав чутливість 89,2% і специфічність 91,4% для встановлення діагнозу КЗПГ55. Однак у серії з 191 пацієнта64 цей алгоритм не був валідований. Консенсус Baveno VII рекомендує використовувати ВЖП з використанням ВКПЕ при ПХХП, спричиненому вірусним гепатитом, для виключення та підтвердження діагнозу КЗПГ (ВЖП <21 кПа та ВЖП >50 кПа, відповідно). Необхідна валідація найкращого відсікання за допомогою 100 Гц специфічного ВКПЕ-зонду, а також за допомогою ТЗХЕ та 2D-ЗХЕ. Крім того, ВЖП≤40 кПа за допомогою ВКПЕ можна використовувати для ідентифікації пацієнтів з низькою ймовірністю ВВРВ, у яких можна уникнути ендоскопії5.

Висока частота невдач (15-30%), що спостерігається при ВЖС, в основному при ВКПЕ і 2D-ЗХЕ, а також верхня межа вимірювання 75 кПа (специфічна для ВКПЕ) зробили ВКТ складним для впровадження до цього часу. Використання тих самих датчиків і програмного забезпечення для ВЖП може бути недоцільним, але ВЖС при ВКПЕ значно покращилася завдяки використанню спеціального дослідження селезінки при ВКПЕ, де частота ЗХ встановлюється на рівні 100 Гц замість 50 Гц46.

ВИСНОВОК

Було б цікаво провести дослідження з оцінки еволюційних наслідків захворювання печінки, в яких би вивчалася роль карведилолу порівняно з плацебо у пацієнтів з КЗПГ, діагностованою за допомогою неінвазивних тестів. Ми часто застосовували карведилол у пацієнтів з цирозом печінки з ознаками КЗПГ за відсутності протипоказань. У тих, у кого КЗПГ визначається лише за допомогою неінвазивних методів (тромбоцити та еластографія), ми пропонуємо індивідуалізувати застосування препарату.

ПОСИЛАННЯ НА ДЖЕРЕЛА

1. Moon AM, Singal AG, Tapper EB. Contemporary Epidemiology of Chronic Liver Disease and Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18:2650-66.
2. Nader LA, Mattos AA, Bastos GA. Burden of liver disease in Brazil. Liver Int. 2014;34:844-9.
3. Abraldes JC, Bureau C, Stefanescu H, Augustin S, Ney M, Blasco H, та співавт. Noninvasive tools and risk of clinically significant portal hypertension and varices in compensated cirrhosis: The “Anticipate” study. Hepatology. 2016;64:2173-84.
4. de Franchis R. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol. 2015;63:743-52.
5. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Reiberger T, Ripoll C. Baveno VII Faculty. Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022;76:959-74.
6. D’Amico G, Morabito A, D’Amico M, Pasta L, Malizia G, Rebora P, et al. Clinical states of cirrhosis and competing risks. J Hepatol. 2018;68:563-76.
7. Magaz M, Baiges A, Hernández-Gea V. Precision medicine in variceal bleeding: Are we there yet? J Hepatol. 2020;72:774-84.
8. John JA, de Mattos AA, da Silva Miozzo SA, Comerlato PH, Porto M, Contiero P, et al. Survival and risk factors related to death in outpatients with cirrhosis treated in a clinic in Southern Brazil. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015;27:1372-7.
9. EASL/ALEH. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol. 2015;63:237-64.
10. Ding N, Nguyen T, Iser DM, Hong T, Flanagan E, Wong A, et al. Liver stiffness plus platelet count can be used to exclude high-risk oesophageal varices. Liver Int. 2016;36:240-5.
11. Garcia-Tsao G, Abraldes JG, Berzigotti A, Bosch J. Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: Risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases. Hepatology. 2017;65:310-35.
12. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2018;69:406-46.
13. Mattos AZ, Schacher FC, Neto GJ, Mattos AA. Screening for esophageal varices in cirrhotic patients – Non-invasive methods. Ann Hepatol. 2019;18:673-678.
14. Jakab S, Garcia-Tsao G. Screening and Surveillance of Varices in Patients With Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol . 2019;17:26-9.
15. Lens S, Baiges A, Alvarado-Tapias E, LLop E, Martinez J, Fortea JI, et al. Clinical outcome and hemodynamic changes following HCV eradication with oral antiviral therapy in patients with clinically significant portal hypertension. J Hepatol. 2020;73:1415-24.
16. Garbuzenko DV, Arefyev NO. Primary prevention of bleeding from esophageal varices in patients with liver cirrhosis: An update and review of the literature. J Evid Based Med. 2020;13:313-24.
17. Villanueva C, Albillos A, Genescà J, Abraldes JG, Calleja JL, Aracil C, et al. Development of hyperdynamic circulation and response to β-blockers in compensated cirrhosis with portal hypertension. Hepatology. 2016;63:197-206.
18. Villanueva C, Albillos A, Genescà J, Garcia-Pagan JC, Calleja JL, Aracil C, et al. β blockers to prevent decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension (PREDESCI): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2019;393:1597-1608.
19. Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, Grace ND, Burroughs AK, Planas R, et al. Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. Portal Hypertension Collaborative Group. N Engl J Med. 2005;353:2254-61.
20. Turco L, Villanueva C, La Mura V, García-Pagán JC, Reiberger T, Genescà J, et al. Lowering Portal Pressure Improves Outcomes of Patients With Cirrhosis, With or Without Ascites: A Meta-Analysis. Clin Gastroenterol Hepatol . 2020;18:313-27.
21. Garcia-Tsao G, Abraldes JG. Non-selective beta-blockers in compensated cirrhosis: Preventing variceal hemorrhage or preventing decompensation? Gastroenterology. 2021;161:770-3.
22. Rabiee A, Garcia-Tsao G, Tapper EB. Nonselective Beta-Blockers in Portal Hypertension: Why, When, and How? Clin Liver Dis (Hoboken). 2022;19:118-23.
23. Villanueva C, Torres F, Sarin SK, Shah HÁ, Tripathi D, Brujats A, et al. Carvedilol reduces the risk of decompensation and mortality in patients with compensated cirrhosis in a competing-risk meta-analysis. J Hepatol. 2022;77:1014-25.
24. Serper M, Kaplan DE, Taddei TH, Tapper EB, Cohen JB, Mahmud N. Nonselective beta blockers, hepatic decompensation, and mortality in cirrhosis: A national cohort study. Hepatology. 2023;77:489-500. doi: 10.1002/hep.32737.
25. Jakab SS, Garcia-Tsao G. Evaluation and Management of Esophageal and Gastric Varices in Patients with Cirrhosis. Clin Liver Dis . 2020;24:335-50.
26. Dietrich CF, Bamber J, Berzigotti A, Bota S, Cantisani V, Castera L, et al. EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Use of Liver Ultrasound Elastography, Update 2017 (Long Version). Ultraschall Med. 2017;38:e48.
27. Petitclerc L, Sebastiani G, Gilbert G, Cloutier G, Tang A. Liver fibrosis: Review of current imaging and MRI quantification techniques. J Magn Reson Imaging. 2017;45:1276-95.
28. Ferraioli G, Filice C, Castera L, Choi BI, Sporea I, Wilson SR, et al. WFUMB guide-lines and recommendations for clinical use of ultrasound elastography: part3: liver. Ultrasound Med Biol. 2015;41:1161-79.
29. Tang A, Cloutier G, Szeverenyi NM, Sirlin CB. Ultrasound elastography and MRelastography for assessing liver fibrosis: part 1, principles and techniques. AJRAm J Roentgenol. 2015;205:22-32.
30. Tang A, Cloutier G, Szeverenyi NM, Sirlin CB. Ultrasound elastography andMR elastography for assessing liver fibrosis: part 2, diagnostic performance, confounders, and future directions. AJR Am J Roentgenol. 2015;205:33-40.
31. Barr G, Wilson SR, Rubens D, Garcia-Tsao G, Ferraioli G. Update to the society of radiologists in ultrasound liver elastography consensus statement. Radiology. 2020;296:263-74.
32. Friedrich-Rust M, Poynard T, Castera L. Critical comparison of elastography methods to assess chronic liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13:402-11.
33. Ferraioli G. Review of Liver Elastography Guidelines. J Ultrasound Med. 2019;38:9-14.
34. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, Yon S, Fournier C, Mal F, et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol . 2003;29:1705-13.
35. Fraquelli M, Rigamonti C, Casazza G, Conte D, Donato MF, Ronchi G, et al. Reproducibility of transient elastography in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic liver disease. Gut. 2007;56:968-73.
36. Babu AS, Wells ML, Teytelboym OM, Mackey JE, Miller FH, Yeh BM, et al. Elastography in Chronic Liver Disease: Modalities, Techniques, Limitations, and Future Directions. Radiographics. 2016;36:1987-2006.
37. Bonekamp S, Kamel I, Solga S, Clark J. Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately? J Hepatol. 2009;50:17-35.
38. Patel K, Sebastiani G. Limitations of non-invasive tests for assessment of liverfibrosis. JHEP Rep. 2020;2:100067.
39. Barr RG, Ferraioli G, Palmeri ML, Goodman ZD, Garcia-Tsao G, Rubin J, et al. Elastography Assessment of Liver Fibrosis: Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference Statement. Ultrasound Q. 2016;32:94-107.
40. Venkatesh SK, Yin M, Takahashi N, Glockner JF, Talwalkar JA, Ehman RL. Non-invasive detection of liver fibrosis: MR imaging features vs. MR elastography. Abdom Imaging. 2015;40:766-75.
41. Park CC, Nguyen P, Hernandez C, Bettencourt R, Ramirez K, Fortney L, et al. Magnetic Resonance Elastography vs Transient Elastography in Detec¬tion of Fibrosis and Noninvasive Measurement of Steatosis in Patients With Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2017;152:598-607.
42. Lim JK, Flamm SL, Singh S, Falck-Ytter YT. Clinical Guidelines Committee of the American Gastroenterological Association. American Gastroen¬terological Association Institute Guideline on the Role of Elastography in the Evaluation of Liver Fibrosis. Gastroenterology. 2017;152:1536-43.
43. Pons M, Augustin S, Scheiner B, Guillaume M, Rosselli M, Rodrigues SG, et al. Noninvasive Diagnosis of Portal Hypertension in Patients With Compensated Advanced Chronic Liver Disease. Am J Gastroenterol. 2021;116:723-32.
44. Bassegoda O, Olivas P, Turco L, Mandorfer M, Serra-Burriel M, Tellez L, et al. Decompensation in Advanced Nonalcoholic Fatty Liver Disease May Occur at Lower Hepatic Venous Pressure Gradient Levels Than in Patients With Viral Disease. Clin Gastroenterol Hepatol . 2022;20:2276-2286.e6.
45. Rabiee A, Deng Y, Ciarleglio M, Chan JL, Pons M, Genesca J, Garcia-Tsao G. Noninvasive predictors of clinically significant portal hypertension in NASH cirrhosis: Validation of ANTICIPATE models and development of a lab-based model. Hepatol Commun. 2022;6:3324-34.
46. Vuille-Lessard E, Rodrigues SG, Berzigotti A. Noninvasive Detection of Clinically Significant Portal Hypertension in Compensated Advanced Chronic Liver Disease. Clin Liver Dis . 2021;25:253-89.
47. Semmler G, Lens S, Meyer EL, Baiges A, Alvardo-Tapias E, Llop E, et al. Non-invasive tests for clinically significant portal hypertension after HCV cure. J Hepatol. 2022;77:1573-85.
48. Tosetti G, Degasperi E, Farina E, D’Ambrosio R, Soffredini R, Borghi M, et al. Decompensation in Direct-Acting Antiviral Cured Hepatitis C Virus Compensated Patients With Clinically Significant Portal Hypertension: Too Rare to Warrant Universal β-Blocker Therapy. Am J Gastroenterol . 2021;116:1342-4.
49. Berzigotti A. Non-invasive evaluation of portal hypertension using ultrasound elastography. J Hepatol. 2017;67:399-411.
50. Augustin S, Pons M, Maurice JB, Maurice JB, Bureau C, Stefanescu H, et al. Expanding the Baveno VI criteria for the screening of varices in patients with compensated advanced chronic liver disease. Hepatology. 2017;66:1980-8.
51. Leung VY, Shen J, Wong VW, Abrigo J, Wong GL, Chim AM, et al. Quantitative elastography of liver fibrosis and spleen stiffness in chronic hepatitis B carriers: comparison of shear-wave elastography and transiente elastography with liver biopsy correlation. Radiology. 2013;269:910-8.
52. Pawluś A, Inglot M, Chabowski M, Szymańska K, Inglot M, Patyk M, et al. Shear wave elastography (ЗХЕ) of the spleen in patients with hepatitis B and C but without significant liver fibrosis. Br J Radiol. 2016;89:20160423.
53. Colecchia A, Montrone L, Scaioli E, Bacchi-Reggiani ML, Colli A, Casazza G, et al. Measurement of spleen stiffness to evaluate portal hypertension and the presence of esophageal varices in patients with HCV-related cirrhosis. Gastroenterology. 2012;143:646-54.
54. Abe H, Midorikawa Y, Matsumoto N, Moriyama M, Shibutani K, Okada M, et al. Prediction of esophageal varices by liver and spleen MR elastography. Eur Radiol. 2019;29:6611-9.
55. Jansen C, Bogs C, Verlinden W, Thiele M, Möller P, Görtzen J, et al. Shear-wave elastography of the liver and spleen identifies clinically significant portal hypertension: a prospective multicentre study. Liver Int. 2017;37:396-405.
56. Takuma Y, Nouso K, Morimoto Y, Tomokuni J, Sahara A, Toshikuni N, et al. Measurement of spleen stiffness by acoustic radiation force impulse imaging identifies cirrhotic patients with esophageal varices. Gastroenterology. 2013;144:92-101.e102
57. Karagiannakis DS, Voulgaris T, Koureta E, Chloupi E, Papatheodoridis GV, Vlachogiannakos J. Role of spleen stiffness measurement by 2D-shear wave elastography in ruling out the presence of high-risk varices in cirrhotic patients. Dig Dis Sci. 2019;64:2653-60.
58. Hu X, Huang X, Hou J, Ding L, Su C, Meng F. Diagnostic accuracy of spleen stiffness to evaluate portal hypertension and esophageal varices in chronic liver disease:a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2021;31:2392-2404.
59. Mejias M, Garcia-Pras E, Gallego J, Mendez R, Bosch J, Fernandez M. Relevance of the mTOR signaling pathway in the pathophysiology of splenomegaly in rats with chronic portal hypertension. J Hepatol. 2010;52:529-39.
60. Manatsathit W, Samant H, Kapur S, Ingviya T, Esmadi M, Wijarnpreecha K, et al. Accuracy of liver stiffness, spleen stiffness, and LS-spleen diameter to platelet ratio score in detection of esophageal varices: Systemic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2018;33:1696-1706.
61. Ma X, Wang L, Wu H, Feng Y, Han X, Bu H, et al. Spleen Stiffness Is Superior to Liver Stiffness for Predicting Esophageal Varices in Chronic Liver Disease: A Meta-Analysis. PLoS One. 2016;11:e0165786.
62. Jansen C, Bogs C, Verlinden W, Thiele M, Möller P, Görtzen J, et al. Algorithm to rule out clinically significant portal hypertension combining Shear-wave elastography of liver and spleen: a prospective multicentre study. Gut. 2016;65:1057-8.
63. Colecchia A, Ravaioli F, Marasco G, Colli A, Dajti E, Di Biase AR, et al. A combined model based on spleen stiffness measurement and Baveno VI criteria to rule out high-risk varices in advanced chronic liver disease. J Hepatol. 2018;69:308-17.
64. Elkrief L, Ronot M, Andrade F, Dioguardi Burgio M, Issoufaly T, Zappa M, et al. Non-invasive evaluation of portal hypertension using shear-wave elastography: analysis of two algorithms combining liver and spleen stiffness in 191 patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2018;47:621-30.