Керівництво та рекомендації EFSUMB по клінічному використання ультразвукової еластографії печінки. Частина 2: Захворювання печінки

ЗАХВОРЮВАННЯ ПЕЧІНКИ

Вступ

Оцінка фіброзу при хронічних захворюваннях печінки має вирішальне значення для прогнозу і тактики терапії, в тому числі для початку противірусного лікування. Біопсія печінки вважається «золотим стандартом» для оцінки фіброзу і класифікації стадій, а також може оцінювати некрозапальну активність. Однак біопсія печінки обмежується її інвазивністю і можливими серйозними ускладненнями в 1% випадків, помилкою вибору місця отримання матеріалу, так як зразок являє собою приблизно лише 1/50000 об’єму печінки і наявністю між- і внутрішньодослідницької варіабельності діагностики при мікроскопічній оцінці. Тому неінвазивні методи оцінки фіброзу печінки, в тому числі ультразвукові еластографічні методи, стали інтенсивною областю досліджень [1].

Через відмінності між методами еластографії, описаними в попередніх розділах, порогові значення для фіброзу залежать від системи і не можуть бути прирівняні до різних машин. В даний час ТЕ є найбільш широко вивченим методом поза радіологічною практикою, однак опублікований також значний об’єм даних про інші методи. Результати, отримані pSWE (головним чином VTQ®) і 2D-SWE (головним чином SSI), показують аналогічну точність в порівнянні з TE для оцінки жорсткості печінки, з потенційно більш розширеною можливістю застосування [59, 112].

Стає все більш очевидним, що найкращі порогові значення різних методів еластографії, використовуваних для оцінки наявності та тяжкості фіброзу печінки, залежать від етіології основного захворювання печінки і від поширеності досліджуваного стану в цільовій популяції. Хоча для цирозу, в залежності від етіології, були запропоновані різні порогові значення (наприклад, починаючи з модуля Юнга 11 кПа при ХГВ до 22,6 кПа при алкогольній хворобі печінки), слід мати на увазі, що ці порогові значення були визначені в одній популяції з використанням ROC кривих з метою максимізації чутливості і специфічності, але не були застосовані до когорти порівняння. Відмінності між граничними значеннями можуть бути просто пов’язані з відмінностями в поширеності і тяжкості цирозу в досліджуваних групах населення, відомими, як зсув спектра. Тому значення еластографії повинні інтерпретуватися фахівцем-гепатологом, який повинен знати клінічні аспекти захворювання печінки і знати особливості еластографії взагалі і кожної техніки еластографії зокрема.

Крім збільшення даних щодо жорсткості печінки, виміряних за допомогою різних методів для виявлення фіброзу печінки і цирозу (детально описано в наступних параграфах), проводяться випробування і нових інших можливостей еластографії в сфері захворювань печінки. Вони включають оцінку жорсткості селезінки при портальній гіпертензії, оцінку жорсткості вогнищевих уражень печінки, з метою диференціальної діагностики доброякісних і злоякісних вузлів. Ці додатки здаються багатообіцяючими, але залишаються в розробці, тому поки не можуть бути рекомендовані в клінічній практиці.

Клінічні вимоги

Діапазони для проміжних стадій фіброзу (F2-F3) досить вузькі і для модуля Юнга складають  в межах 2-3 кПа (в повному діапазоні від 2 до 75 кПа з TE), так що невеликі відмінності в результатах, можуть зрушити дані пацієнтів з однієї стадії на іншу [141]. Однак в ситуації «реального життя» увага має бути зосереджена на пацієнті і на тому, що підходить з точки зору клініки. Після появи нових противірусних препаратів, Європейська асоціація з вивчення печінки (EASL) спільно з Латиноамериканською асоціацією з вивчення печінки (ALEH) підготували рекомендації з клінічного застосування неінвазивних тестів для оцінки тяжкості захворювання печінки і прогнозу [76]. У цих інструкціях вказано, що двома клінічно значущими кінцевими точками у пацієнтів з вірусним гепатитом є виявлення значного фіброзу (F≥2) і виявлення цирозу (F = 4), а найбільш важливою кінцевою точкою є виявлення цирозу, оскільки він потребує лікування (рекомендація А1 ). У пацієнтів з НАЖХП і з хронічними захворюваннями печінки іншої етіології, виявлення цирозу також є найбільш важливою клінічною кінцевою точкою (рекомендація А1).

Клінічне прийняття рішень до еластографії

Еластографія розроблена, як неінвазивний інструмент для ідентифікації та встановлення стадії фіброзу печінки, і її слід використовувати відповідним чином. Зокрема, результат слід інтерпретувати разом з діагностичними аналізами, спрямованими на виявлення причини захворювання печінки. Це важливо, оскільки інтерпретація значень еластографії печінки залежить від конкретного клінічного сценарію, поширеності захворювання в досліджуваній популяції, супутніх захворювань пацієнта і етіології захворювання печінки.

Оцінка жорсткості печінки не є частиною процесу скринінгу і первинної оцінки. Основна причина цього полягає в тому, що раціональний покроковий підхід до діагностики та постановки діагнозу захворювання печінки повинен слідувати тому ж алгоритму, який використовується для будь-якого іншого захворювання, щоб оптимізувати використання ресурсів, обмежити витрати і звести до мінімуму ризик ятрогенної травми. Основою будь-якого діагностичного підходу є анамнез, фізичний огляд і лабораторні аналізи, після чого слід використовувати неінвазивні діагностичні методи, в ідеалі від менш дорогих, дотримуючись збалансованого погляду на вартість і точність кожного конкретного клінічного питання. Використання інвазивних методів, які завжди передбачають певний ризик для пацієнтів, має бути обмежено показанням, коли попередні етапи не забезпечували достатньою інформацією. Крім того, незважаючи на те, що еластографічні методи все частіше використовуються, і доступні в діагностичних центрах, вони ще не є загальнодоступними і вимагають досвіду. Тому еластографія є частиною процесу прийняття клінічних рішень.

Перед проведенням еластографічної оцінки печінки рекомендується збір анамнезу, клінічне обстеження та ультразвукове обстеження черевної порожнини в В-режимі. Ця стратегія виявляє наявність асциту, пухлинних утворень в печінці, обструкцію жовчного дерева і ознаки порушення функції серця. Пряма еластографічна оцінка печінки скорочує час обстеження, знижує вартість і може бути виконана кваліфікованими медичними техніками (для TE).

Те, що еластографія не використовується в якості методу скринінгу першої лінії при захворюваннях печінки, дозволяє провести відповідну діагностичну роботу у пацієнтів без значного фіброзу при еластографії. У цих пацієнтів може бути захворювання печінки, схильне до прогресування, незважаючи на нормальні показники еластографії.

Скринінг

Згідно з принципами ВООЗ для скринінгу захворювань [142], скринінговий тест повинен забезпечувати високу достовірність, надійність і прийнятність в обстеженій популяції на додаток до позитивного балансу між результатом і витратами, а також доступними наступними дослідженнями в разі позитивного тесту. Таким чином, SWE може бути пристосована для скринінгу безсимптомних захворювань печінки в популяціях з низькою поширеністю. Проте, недостатньо даних для оцінки цінності SWE для населення в групах високого ризику з внутрішньовенним вживанням наркотиків, цукровим діабетом, ожирінням і/або зловживанням алкоголю, або у мігрантів з районів з високою поширеністю ВГС і ВГВ [61, 143-145].

ТЕ, як процедура скринінгу в загальній популяції > 45 років, була оцінена в двох великих дослідженнях із загальною кількістю 4700 здорових людей [61, 143]. Одне дослідження показало, що наявність цукрового діабету і ожиріння пов’язане з модулем Юнга вище 8 кПа. Однак ні в одному з досліджень систематично не вивчалися причини підвищеної жорсткості печінки в учасників з позитивним результатом.

Первісна оцінка хронічного захворювання печінки

(Передумови для SWE)

Початкова діагностика пацієнта з порушеннями в біохімічних і/або функціональних тестах печінки включає опитування поточних скарг, вивчення минулої медичної історії для виявлення потенційних факторів ризику для захворювань печінки і проведення фізикального обстеження, з метою виявлення етіологічних причин і ознак хронічного захворювання печінки. Еластографія не повинна виконуватися без обізнаності про поточні скарги, анамнезу хвороби та основних лабораторних даних.

Звичайне ультразвукове дослідження в В-режимі

Ультразвукове обстеження може бути частиною первісної оцінки [146], особливо якщо обладнання знаходиться в клініці. Звичайне ультразвукове дослідження в В-режимі може використовуватися не тільки для виявлення класичних ознак встановленого цирозу, але також для визначення наявності біліарної дилатації, що вказує на позапечінковий холестаз, ознаки серцевої недостатності або венозної печінкової патології, що є умовами, що обмежують точність еластографії. Також може бути проведено скринінг в B-режимі для локальних уражень печінки, визначення розміру селезінки, венозних колатералей, асциту та інших ознак портальної гіпертензії. Асцит виключає використання TE еластографії. Знання загальноприйнятих результатів ультразвукового дослідження в В-режимі обов’язково для проведення компресійного або SWE еластографічного обстеження, або, як мінімум, впливає на інтерпретацію результатів еластографії. Доплерівське ультразвукове дослідження є основним інструментом для оптимізації ультразвукового дослідження в В-режимі та виключення судинної патології печінки, що є ефективним для визначення ускладнень хронічного захворювання печінки, наприклад, портальної гіпертензії.

На закінчення, у пацієнтів з патологією печінки з неясною етіологією, еластографія не повинна інтерпретуватися без повної ультразвукової оцінки верхньої частині живота (B-режим і доплерографія).

ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ C (ХГC)

Стадії фіброзу

Транзиторна еластографія

У пацієнтів з ХГС TE може диференціювати відсутність або помірний фіброз від значного фіброзу і цирозу, але при цьому точність недостатня, для диференціальної діагностики окремих стадій фіброзу (F1 – F4) [147 – 149]. Модуль Юнга, що перевищує 6,8-7,6 кПа, вказує на високу ймовірність значного фіброзу (F ≥ 2) при біопсії. Проте, оптимальні порогові значення можуть значно варіюватися в залежності від поширеності фіброзу, і можуть становити від 5,2 кПа до 9,5 кПа, як зазначено в клінічних практичних керівництвах EASL [76]. Відповідно, оптимальні порогові значення, для прогнозування цирозу (F = 4), знаходяться в межах від 11 до 15 кПа [76]. Тому при адаптації граничних значень для клінічного використання, необхідно враховувати локальну поширеність фіброзу і діагностичну мету (чутливий скринінг або безпечна стратегія виключення). Слід підкреслити, що ТЕ дає кращі діагностичні показники в контексті діагностики цирозу, і це працює краще при виключенні, ніж при визначенні цирозу.

У пацієнтів з ХГС з супутньою ВІЛ інфекцією TE може використовуватися з аналогічною діагностичної точністю, у порівнянні з ВГС-інфекцією, тільки для виявлення фіброзу і цирозу [150]. TE також може бути ефективною у пацієнтів після трансплантації печінки для виявлення стадії повторного фіброзу і цирозу [151].

Використання TE для діагностики цирозу і оцінки тяжкості фіброзу при ХГС було схвалено в рекомендаціях по лікуванню вірусного гепатиту EASL і ALEH, в ідеалі, в поєднанні з альтернативним і не пов’язаним неінвазивним підходом, таким як лабораторні тести/маркери сироватки фіброзу печінки [152]. У разі неефективності ТЕ діагностики або непереконливих результатів неінвазивного тесту, як і раніше рекомендується біопсія в разі, коли стадіювання фіброзу відіграє вирішальне значення для прийняття клінічного рішення. Однак може бути розглянута попередня спроба застосування альтернативного методу SWE.

Точкова зсувнохвильова еластографія (pSWE)

Як і в разі TE, кількісна оцінка VTQ® SWS широко вивчалася у пацієнтів з ХГС. Граничні значення від 1,21 м/с до 1,34 м/с прогнозують значний фіброз (F ≥ 2) (AUROC 0,85-0,89), тоді як відрізки VTQ® між 1,55 м/с і 2 м/с (AUROC 0,89-0,93) прогнозують цироз [104, 153]. Діагностичні характеристики VTQ® порівнянні з TE [154] з високою точністю для прогнозування значного (F ≥ 2, AUROC 0,87) і тяжкого фіброзу (F ≥ 3, AUROC 0,91), а також цирозу (AUROC 0,93) [155]. Однак розбіжність (> одній стадії фіброзу) між VTQ® і гістологією відзначено в > 30%, в дослідженні, що включало 106 пацієнтів, інфікованих ВГС. Невідповідність була пов’язана з жіночою статтю і високим міжквартільним діапазоном (IQR/M ≥ 30%) модуля Юнга [107]. Тому результати pSWE вимагають обережної інтерпретації. Докази щодо методу ElastPQ® обмежені [70, 156]. Результати експериментального дослідження [70] для постановки фіброзу аналогічні результатам, отриманим для VTQ®, але необхідні додаткові підтверджуючі дані. Біомаркери фіброзу можуть допомогти в діагностиці неоднозначних випадків [157].

2D зсувнохвильва еластографія (2D-SWE)

2D-SWE з використанням SSI була опублікована в кількох дослідженнях у пацієнтів з ХГС [139, 158]. Діагностична точність була високою для виявлення значного і прогресуючого фіброзу і цирозу (AUC> 0,90). У цих дослідженнях діагностична ефективність для 2D-SWE була краще, ніж для TE [139, 159] і маркерів фіброзу сироватки (індекс FIB-4, індекс APRI і Forns) [159]. В одному дослідженні, що включало 102 пацієнта з хронічною серцевою недостатністю, у 2D-SWE була відмінна діагностична точність для виявлення важкого фіброзу і цирозу (AUROC> 0,90 для обох) [91].

Компресійна еластографія

Серед виробників, SE для оцінки фіброзу при захворюваннях печінки і вірусних гепатитах була вивчена тільки для Hitachi. Були запропоновані різні бали для напівкількісної інтерпретації SE в печінці [1]. З однієї сторони, цей метод дав багатообіцяючі результати для прогнозування фіброзу печінки у азіатських пацієнтів, з іншого боку, його ефективність була нижче, ніж TE у європейських пацієнтів [121, 125]. Нові дані за цією методикою відсутні.

Прогнозування печінкових ускладнень

Зростання доказової бази підтримує використання TE для стратифікації ризику та прогнозування клінічних кінцевих точок. Жорсткість печінки прогнозує 5-річну смертність з кращою точністю, ніж гістологічна стадія фіброзу (METAVIR) для моноінфікованих ВГС пацієнтів (TE> 9,5 кПа) [160], і пацієнтів з ВІЛ коінфекцією (TE> 9,0 кПа) [161] . Крім того, підвищений модуль Юнга вказує на підвищений ризик розвитку ГЦК (TE> 10 кПа) [162], печінкову декомпенсацію і кровотечу з варикозних вен стравоходу [163]. Спеціально для пацієнтів з встановленим діагнозом цирозу, TE може використовуватися для групування пацієнтів в різні класи ризику [162]. Комбінація жорсткості печінки (модуль Юнга> 14 кПа) з кількістю тромбоцитів (<141 × 10³/мкл) і відповіддю на противірусну терапію, може збільшити прогностичне значення ТЕ для розвитку ГЦК [164]. У пацієнтів з компенсованим цирозом печінки, жорсткість печінки допомагає ідентифікувати пацієнтів з портальною гіпертензією (див. Розділ рекомендації по портальній гіпертензії). Дані про прогноз кінцевої точки від фірм, які використовують pSWE і 2D-SWE відсутні, і, відповідно, відсутні рекомендації, засновані на достатній доказовій базі. Дві групи оцінювали прогностичне значення ТЕ у пацієнтів з трансплантацією печінки і рецидивом інфекції ВГС [165, 166]. Модуль Юнга> 8,7 кПа через 12 місяців після трансплантації печінки був пов’язаний зі значним зниженням п’ятирічної виживаності трансплантата і кумулятивної виживаності пацієнтів [165].

Роль еластографії у визначенні плану лікування ВГС

Роль SWE в ідентифікації пацієнтів, яким необхідне лікування

В умовах відсутності широкого доступу до препаратів прямої противірусної дії (ПППД, DAA – direct-acting antiviral agents) через їх високу вартість, в різних країнах були реалізовані стратегії пріоритетності пацієнтів для призначення терапії. TE використовується як дослідження першої лінії для визначення пріоритетності пацієнтів з ВГС для ПППД (наприклад, значення модуля Юнга ≥ 7,1 кПа вважаються еквівалентними фіброзу ≥F2, а значення ≥ 9,5 кПа вважаються еквівалентними фіброзу ≥F3). У країнах, що використовують стратегії на основі інтерферонів, TE може допомогти ідентифікувати пацієнтів з цирозом, у яких більш низька ймовірність досягнення стійкої вірусологічної відповіді (СВВ: ВГС-РНК не виявляється через 24 тижні після завершення антивірусної терапії).

Роль SWE під час лікування (моніторинг)

Обмежені дані, отримані під час терапії на основі інтерферону, показують, що підвищення жорсткості печінки, виміряне за допомогою TE під час лікування, вказує на зниження можливості досягнення стійкої вірусологічної відповіді [167, 168]. Дані у пацієнтів, які отримують противірусну терапію без інтерферонів, свідчать про те, що жорсткість печінки швидко знижується під час лікування, навіть у пацієнтів з розвиненим фіброзом і цирозом. Це зниження, мабуть, відображає зниження запалення печінки, відновлення функції печінки і зниження портального тиску, подібно до ефекту ліквідації ВГС [169, 170].

Роль SWE після лікування (контроль в ході спостереження)

Дані щодо ефективності моніторингу жорсткості печінки при проведенні противірусної терапії – мізерні. У найбільшому опублікованому проспективному дослідженні (n = 91), значне зниження жорсткості печінки спостерігалося під час терапії пег-інтерфероном і рибавірином; зниження жорсткості печінки тривало після лікування тільки у пацієнтів, які досягли СВВ [171]. В епоху ПППД важливо відзначити, що після успішної ліквідації ВГС, використання порогових значень до лікування може погіршити точність TE [172, 173], і це може привести до помилкових висновків, якщо статус СВВ не береться до уваги [170]. У кількох дослідженнях було оцінено використання VTQ® для моніторингу противірусної терапії на основі інтерферонів у пацієнтів з ВГС: зменшення або збільшення SWE відображає відповідь або, відповідно, відсутність відповіді на лікування [174-176]. Для противірусної терапії без інтерферонів дані відсутні.

Моніторинг пацієнтів з цирозом після СВВ, стане новим стандартом в епоху ПППД. Незважаючи на спокусу використовувати SWE в цій ситуації для спостереження за динамікою жорсткості печінки з плином часу, на даному етапі немає рекомендацій щодо порогових значень і часового інтервалу для ідентифікації регресії цирозу.

Хронічний гепатит B (ХГВ)

Вступ

Опубліковано понад 50 досліджень щодо еластографії при ХГВ. Більшість з них використовують TE, але також оцінюють еластографічні методи pSWE і 2D-SWE.

Стадії фіброзу

Найважливіша мета неінвазивних діагностичних методів – діагностика компенсованого цирозу, який би отримав ефект від лікування, незалежно від рівня трансаміназ [177].

Транзієнтна еластографія

Транзієнтна еластографія є найбільш перевіреним еластографічним методом для діагностики ХГВ і має аналогічну точність в цьому клінічному сценарії, в порівнянні з ХГС [76]. Три метааналізи підтвердили гарну ефективність TE при діагностиці ХГВ [178-180]. Незважаючи на те, що LSM демонструє істотне накладення даних між сусідніми стадіями фіброзу (особливо на виражених стадіях фіброзу), LSM може ефективно ідентифікувати пацієнтів з ≥F2 і F4. Недавні публікації підтвердили попередні твердження про те, що AUROC для ≥ F2 змінюється від 0,80 до 0,90 [181, 182] з граничними значеннями модуля Юнга між 6,6 кПа і 8,8 кПа [182, 183]. Що стосується ідентифікації цирозу (F4), останні дані підтверджують попереднє твердження, при цьому AUROC становить від 0,81 до 0,97 [182], а порогові значення знаходяться між 9,4 і 13,4 кПа [184, 185]. Недавній метааналіз показав, що значення >11,7 кПа повинно викликати підозру на наявність цирозу [178]. Було висловлено припущення, що порогові значення LSM повинні бути адаптовані до рівнів трансаміназ [185], оскільки рівні трансаміназ, як правило, впливають на LSM при ХГВ, а загострення гепатиту часто спостерігаються при ХГВ. Проте недавні дослідження показали, що АЛТ-адаптовані порогові значення не впливають на діагностичну ефективність ТЕ [186] і, що єдиною змінною, пов’язаної з переоцінкою стадії F4 при ХГВ, є помірна/тяжка некрозапальна активність без прямої кореляції з рівнем трансаміназ [187]. Цікаво, що модуль Юнга <5 кПа у пацієнтів з нормальним АЛТ і низьким рівнем ДНК сироватки ВГВ (<2000 МО/мл) характеризує неактивних носіїв ВГВ [188, 189]. TE можна використовувати для виключення значного фіброзу і цирозу у неактивних носїв ВГВ, що є найкращим показом для ТЕ при ВГВ.

Зсувнохвильова еластографія (pSWE)

VTQ® має перевагу в більш низькій частоті невдалих досліджень і, при цьому, має аналогічну TE діагностичну ефективність. У методики хороша здатність диференціальної діагностики стадії фіброзу при ХГВ, з AUROC для ≥ F2 і F4 0,76 – 0,91 [184, 190] і 0,72 – 0,97 [155, 184], відповідно. Ці результати були підтверджені в мета-аналізі, який включав пацієнтів з декількома етіологічними захворюваннями печінки. Аналіз даних пацієнтів з ХГВ показав AUROC для ≥ F2 0,88, а найкращим граничним значенням було 1,35 м/с, а AUROC для F4 було 0,93, а кращим граничним значенням – 1,87 м/с [191, 192 ]. Інформація про інші методи pSWE обмежена. Техніка ElastPQ® була використана для стадіювання пацієнтів з ХГВ в чотирьох дослідженнях, з хорошими показниками для стадіювання фіброзу печінки. Потрібна додаткова валідізація даних [106, 192 – 194].

2D зсувнохвильова еластографія (2D-SWE)

Нещодавно техніка 2D-SWE (SSI) була протестована у пацієнтів з ХГВ і показала більш низьку частоту невдалих досліджень, ніж ТЕ, і, щонайменше, аналогічну ефективність для стадіювання фіброзу [195]. AUROC для ≥ F2 змінюється від 0.85 до 0.91 [58, 196], з граничним значенням модуля Юнга між 7.1 і 8.0 кПа [195, 196], в той час як AUROC для F4 змінюється від 0.92 до 0.98 [195, 197], з оптимальним граничним значенням між 10,1 і 11,7 кПа [58, 195]. Найкращим показом для 2D-SWE в ВГВ є виключення діагнозу значного фіброзу і цирозу у неактивних носіїв.

Мониторінг (оцінка) відповіді на лікування

При лікуванні нуклеозид/нуклеотидними аналогами, жорсткість печінки, виміряна методом TE, значно зменшується, незалежно від базових значень АЛТ [198, 199]. Єдиними чинниками, пов’язаними зі зниженням LSM, є більш високі вихідні рівні LSM і ДНК ВГВ [198]. Діагностична точність і порогові значення жорсткості печінки при використанні TE можуть відрізнятися у нелікованих і лікованих пацієнтів з хронічним гепатитом B і C. Цей аспект повинен бути врахований при інтерпретації результатів еластографії. Більш того, навіть якщо жорсткість печінки знижується при антивірусному лікуванні, невідомо, чи відображає це регресію захворювання, при цьому зміни LSM також не повинні впливати на тактику лікування.

Прогностична значимість

Базова лінія LSM по TE має помірну прогностичну значимість з AUROC між 0.70 і 0.73 для патології печінки [200, 201], що може бути покращено до рівня 0,83, шляхом додавання діаметра селезінки і кількості тромбоцитів, як модель прогнозування під назвою LSPS (= LSM × діаметр селезінки/кількість тромбоцитів) [202]. TE є хорошим прогностичним маркером розвитку ГЦК, яка може протікати без цирозу. Модуль Юнга> 8 кPa – значення, яке вказує на необхідність розпочати скрінінг на наявність ГЦК, навіть якщо була досягнута повна вірусологічна відповідь [203, 204]. Ризик ГЦК ще вищий, якщо модуль Юнга TE > 12-13 кПа, що також передбачає підвищений ризик декомпенсації [181, 203-205].

Неакогольная жирова дистрофія печінки (НАЖХП)

У пацієнтів з НАЖХП неінвазивні маркери повинні бути націлені на наступне: а) ідентифікувати ризик НАЖХП/НАСГ серед осіб з метаболічним синдромом; в) виявляти осіб з гіршим прогнозом; с) відстежувати прогрес захворювання; d) прогнозувати відповідь на лікування.

Стадії фіброзу

Транзієнтна еластографія

Особливою проблемою у пацієнтів з НАЖХП є частота невдалих еластографій. У різних дослідженнях повідомляється про збільшення числа невдалих еластографій через збільшення індексу маси тіла (ІМТ> 30 кг/м²) або окружності талії, що може бути перешкодою для передачі поштовхових імпульсів і трекінгу ультразвуку, що перешкоджає правильній оцінці жорсткості печінки. Друга проблема у пацієнтів з НАЖХП полягає в наявності двох датчиків (M і XL- датчиків), причому останній призначений для використання в групах з надмірною вагою. Порівнюючи діагностичні характеристики двох датчиків, у пацієнтів з ожирінням датчик XL надає більш надійні результати, ніж M-датчик. Основними обмежуючими факторами для XL-датчика є відстань від шкіри до печінки > 3,4 см і крайня ступінь ожиріння (ІМТ > 40 кг/м²). Третя проблема полягає в тому, що F3-F4 фіброз є найважливішим прогностичним фактором результатів при патології печінки та смертності у пацієнтів з НАЖХП.

TE має кращу ефективність для діагностики цирозу, ніж для значного фіброзу [206, 207]. TE має більш високу частоту хибнопозитивних, ніж хибнонегативних результатів, і більш високе негативне прогностичне значення (НПЗ), ніж позитивне прогностичне значення (ППЗ). Таким чином, здатність діагностувати проміжний фіброз або цироз недостатня для прийняття клінічних рішень [208, 209]. Систематичний огляд TE у пацієнтів з НАЖХП включав 9 досліджень і 1047 пацієнтів [210]. TE була чудовою для діагностування фіброзу F3 (чутливість 85%, специфічність 82%) і цирозу (92% чутливість, 92% специфічність), але мала помірну точність для фіброзу F2 (чутливість 79%, специфічність 75%).

З М-датчиком пацієнти зі стеатозом > 66% при біопсії печінки мали більш високі значення LSM, що призводило до більш високих хибнопозитивних результатів LSM [52]. Таким чином, у пацієнтів з ожирінням з високим ступенем стеатозу, TE (з використанням M-датчика) може бути менш точними при діагностиці важкого фіброзу при НАЖХП, що вимагає додаткової оцінки, щоб уникнути переоцінки фіброзу. Все ж таки необхідні додаткові дослідження впливу стеатозу на LSM, виміряні за допомогою XL-датчика. XL-датчик надає більш низькі значення жорсткості, ніж M-датчик. Тому, слід використовувати різні порогові значення [85]. При використанні М-датчика при пороговому значенні модуля пружності Юнга 7,9 кПа, чутливість, специфічність, PPV і NPV для F3 або більшої стадії складають 91%, 75%, 52% і 97% відповідно [55].

У пацієнтів з НАЖХП кращим пороговим значенням для F3 або більшої стадії є 7,2 кПа. При цьому пороговому значенні, NPV для виключення F3 або більшої стадії становить 89% (95% ДІ 84-95%). Порогові значення 5,7 кПа і 9,3 кПа мають 90%-ву чутливість і специфічність, для виключення і підтвердження стадії F3, відповідно [55].

Точкова зсувнохвильова еластографія (pSWE)

Нещодавно був опублікований систематичний огляд 7 досліджень 723 пацієнтів, які зазнали SWS вимірювання за допомогою методу VTQ®, для оцінки діагностичної ефективності pSWE у пацієнтів з НАЖХП [211]. Сумарна чутливість для виявлення значного фіброзу склала 80,2%, що не є підходящою кінцевою точкою.

2D зсувнохвильова еластографія (2D-SWE)

Існує тільки два дослідження, які оцінюють ефективність 2D-SWE (SSI) [57, 212]. Результати занадто обмежені, щоб давати рекомендації.

Порівняння різних еластографічних методів для НАЖХП

В одному дослідженні недавно було проведено порівняння TE (з використанням M-датчика), pSWE (VTQ®) і 2D-SWE (SSI) у 291 пацієнта з НАЖХП, в двох різних лікарнях [57]. Всі методи показали значення AUROCs ≥ 0,84 для тяжкого фіброзу і цирозу і мали аналогічну ефективність для діагностики цієї кінцевої точки. Діагностична ефективність 2D-SWE була вище, ніж у VTQ® для діагностики значного фіброзу.

Спостереження за пацієнтами

Моніторинг прогресування фіброзу також необхідний при спостереженні за цими пацієнтами. Пацієнти, у яких при 6-місячному спостереженні спостерігалася втрата ваги на 5%, спостерігалося зниження LSM за даними TE, незалежно від змін рівнів амінотрансферази [208]. Для pSWE і 2D-SWE немає даних.

Прогнозування ускладнень патології печінки

Недавнє дослідження підтримує використання TE для стратифікації ризику та прогнозування клінічних кінцевих точок [213]. Для pSWE і 2D-SWE немає даних по цьому аспекту, і, відповідно, рекомендацій, заснованих на доказах.

Алкогольне захворювання печінки (АЗП)

Стадії фіброзу

Транзієнтна еластографія, у пацієнтів з попереднім або поточним хронічним зловживанням алкоголем, може диференціювати відсутній і помірний фіброз (F0 – 1) від важкого фіброзу і цирозу, але, як і з іншою етіологією, не може достовірно диференціювати відсутній і помірний фіброз від значного фіброзу. [214] Крім того, в восьми опублікованих дослідженнях TE однієї етіології для постановки фіброзу печінки, не було єдиного консенсусу щодо оптимальних порогових значень у молодих пацієнтів для значного фіброзу (≥F2), важкого фіброзу (≥F3) або цирозу (= F4) [ 49, 56, 215-220]. Оптимальні порогові значення варіюють від 7,8 [216] до 9,6 [56] кПа для значного фіброзу, від 8,0 [49] до 17,0 [218] кПа при важкому фіброзі і від 12,5 [49] до 22,7 [215] кПа для цирозу. Значна неузгодженість між граничними значеннями в окремих дослідженнях, ймовірно, є наслідком нерівномірного розподілу стадій фіброзу, з переважанням пацієнтів з цирозом, місцем відбору пацієнтів, також невідомо, чи були виключені пацієнти з алкогольним гепатитом або декопенсованими захворюваннями.

TE більше підходить для виключення, ніж для виявлення цирозу. При модулі Юнга 12,5 кПа TE може виключити цироз з негативним співвідношенням правдоподібності 0,07, якщо поширеність захворювання становить 50% або нижче [214].

Прогнозування алкогольного цирозу печінки

Існує невелика кількість доказів, що дозволяють припустити роль ультразвукової еластографії для визначення прогнозу і моніторингу пацієнтів з алкогольним захворюванням печінки [221], а для ТЕ – прогнозування варикозного розширення вен стравоходу [222] і градієнта тиску у печінкових венах (ГТПВ) у пацієнтів з алкогольним цирозом [221].

Строки вимірювання жорсткості печінки в залежності від алкогольної абстиненції

У пацієнтів, що піддаються алкогольній детоксикації від 0,5 до 4 тижнів шляхом утримання викликає клінічно значиме зниження значень LSM при TE [49-51, 223]. Однак, зниження може бути пов’язане з нормалізацією трансаміназ, білірубіну, лужної фосфатази і/або гамаглутамілтрансферази. Тому неясно, чи викликає підвищення рівня жорсткості печінки тільки алкоголь, або викликаний алкоголем гепатит і пошкодження холангіоцитів. [220]. Одне дослідження припускає, що TE є точним для визначення стадії у пацієнтів, які продовжують зловживати алкоголь, але з нормальною гамаглутамілтрансферазою [56], в той час як інше дослідження припускає, що площа під кривою (AUC) для діагностики цирозу у алкоголіків зменшується, коли АСТ вище 100-150 Од/л [220].

Скринінг населення або груп високого ризику в первинній ланці

Ультразвукова еластографія для систематичного скринінгу алкогольного захворювання печінки груп високого ризику в первинній медичній ланці була виконана в одному дослідженні. Терапія була запропонована пацієнтам із співвідношенням АСТ/АЛТ ≥ 0,8 [224]. Однак, це дослідження не включало проведення біопсії у пацієнтів з підвищеним ТЕ. В діагностичному дослідженні, TE мала відмінну діагностичну точність для значного фіброзу і цирозу в підгрупі з 71 пацієнта, набраної з первинних центрів реабілітації алкоголіків [56].

При поширеності цирозу 2-4% в фоновій популяції осіб, які належать до групи ризику [225], позитивне прогностичне значення ТЕ слід вважати низьким, незалежно від порогових значень.

Точкова зсувнохвильова еластографія (pSWE) і 2D-SWE

Існує тільки одне дослідження, яке підтверджує використання 2D-SWE (SSI) для оцінки алкогольного фіброзу печінки [56]. Є три невеликих дослідження по використанню pSWE [226 – 228], два з яких повідомляють про діагностичну точність. Результати узгоджуються з точністю діагностики, що дозволяє припустити, що VTQ® може використовуватися для виключення тяжкого фіброзу і цирозу. Однак результати, що відносяться до порогових значень, є суперечливими. Тому немає достатніх доказів для того, щоб давати рекомендації по використанню VTQ® для диференціальної діагностики відсутності і легкого фіброзу (F0 – F1) від значного, або тяжкого фіброзу і цирозу. Таким чином, поки що недостатньо доказів для оцінки ролі pSWE або 2D-SWE при алкогольному захворюванні печінки.

Холестатична хвороба печінки та аутоімунний гепатит (АІГ)

Стратифікація ризику є однією з основних проблем пацієнтів з хронічними холестатичними захворюваннями, для проведення індивідуального клінічного підходу і відбору кандидатів для клінічних випробувань нових ліків. Досліджень жорсткості печінки, як показника фіброзу печінки і прогнозування, з упором на холестатичне захворювання печінки (первинний біліарний холангіт, первинний склерозуючий холангіт) і АІГ, на даний момент недостатньо. Більшість доступних даних зосереджено на TE [229 – 231].

Транзінтна еластографія

Транзієнтна еластографія в даний час вважається одним з кращих методів діагностики фіброзу при первинному біліарному холангіті. Високий висхідний рівень або збільшення значень LSM з часом вказують на поганий прогноз у цієї групи населення [191, 229]. Жорсткість печінки вивчалася у 73 пацієнтів при первинному склерозуючому холангіті, які регулярно проходили клінічне і еластографічне спостереження [232]. Дані LSM могли диференціювати важкий і легкий фіброз з високою виборчою точністю для цирозу (AUROC 0,88). Між двома операторами була висока відтворюваність даних. Більш висока висхідний рівень LSM і збільшення LSM з плином часу, були пов’язані з несприятливим результатом, такими як смерть, трансплантація печінки, асцит, печінкова енцефалопатія, шлунково-кишкові кровотечі або ГЦК [232]. Дилатація внутрішньопечінкової жовчної системи спричинена домінантною стриктурою, повинна бути виключена при первинному склерозуючому холангіті перед інтерпретацією LSM. Холестаз підвищує жорсткість печінки незалежно від фіброзу печінки.

Дані про дитячу популяцію з атрезією жовчних шляхів свідчать про те, що еластографія печінки (і селезінки) може бути цінним інструментом для прогнозування результатів до операції, а також може бути використана після операції Касаї, для моніторингу захворювань печінки і портальної гіпертензії [233].

Через обмежені докази, неможливо надати рекомендації.

Точкова зсувнохвильова еластографія (pSWE)

VTQ® була спочатку виконана у 9 пацієнтів з АІГ і первинним біліарним і склерозуючим холангітом, що мають більш високі швидкості зсуву хвилі, ніж здорові добровольці [234]. В цілому два дослідження стосувалися VTQ® при АІГ і первинному біліарному холангіті. У 15 пацієнтів з лікованим АІГ, VTQ® може диференціюватися між відсутністю фіброзу і значним фіброзом [235]. SWS, оцінена при VTQ®, показала хорошу діагностичну точність для виявлення цирозу (AUROC 0.91) у 61 пацієнта з первинним біліарним холангітом [236].

2D зсувнохвильова еластографія (2D-SWE)

Дані про 2D-SWE для пацієнтів з АІГ і первинним біліарним і склерозуючим холангітом, недоступні. Оцінка жорсткості печінки допомогла диференціювати міліарну атрезію і неонатальний гепатит в одному дослідженні [237]. Через малу кількість даних рекомендації не даються.

Портальна гіпертензія

Транзієнтна еластографія

У пацієнтів з компенсованим хронічним захворюванням печінки/цирозом LSM корелює з градієнтом тиску в печінкових венах (ГТПВ). Незважаючи на те, що кореляція між ними не дозволяє точно оцінити точне значення ГТПВ (діапазон: 0,59-0,70), здатність показників жорсткості печінки диференціювати клінічно значиму портальну гіпертензію (КЗПГ, визначається, як ГТПВ ≥ 10 мм рт.ст. – порогове значення виникнення ускладнень) дуже висока, а сумарне значення AUROC, в недавньому метааналізі, склало 0,93 [238]. Слід підкреслити, що більшість пацієнтів, включених у дослідження ГТПВ, мали вірусний або алкогольний цироз, а дані, які стосуються інших етіологій, обмежені. При вірусному цирозі значення модуля Юнга> 20-25 кПа є високоспецифічними для КЗПГ, а значення > 21 кПа прогнозують початок першої клінічної декомпенсації з точністю, подібною точності ГТПВ> 10 мм рт.ст. [239].

Точність LSM в прогнозуванні наявності та розміру гастроезофагеальних варіксів була предметом декількох досліджень. Незважаючи на те, що в даний час цей показник є кращим індивідуальним неінвазивним предиктором в цій області, з сумарним AUROC – 0,84 для стравохідних варіксів, і – 0,78 для великих стравохідних варіксив (в недавньому метааналізі) [238], порогові значення широко варіюють серед досліджень, а точність недостатня для заміни ендоскопії. Точність LSM для діагностики КЗПГ і варикозної хвороби вен стравоходу покращується, якщо вона поєднується з кількістю тромбоцитів і розміром селезінки [240, 241]. Недавні дані показують, що якщо використовується комбінація значення модуля Юнга < 20 кПа і кількості тромбоцитів > 150 г/л, варикозна хвороба вен стравоходу, яка б вимагала лікування, може бути виключена з високою точністю (менше 5% пропущених пацієнтів) [242, 243] , і, таким чином, ендоскопія може бути безпечно замінена [244].

Точкова зсувнохвильова еластографія (pSWE)

Точкова SWE (VTQ®) використовувалася в трьох дослідженнях, спрямованих на діагностику КЗПГ [245 – 247], і показала відмінну ефективність і дуже хорошу діагностичну точність (AUROC 0.82 – 0.90). Методика VTQ® була використана в декількох дослідженнях, спрямованих на виявлення і встановлення тяжкості варикозної хвороби вен стравоходу. SWS була вище у пацієнтів з стравохідними варіксами будь-якого розміру, і ще вище у пацієнтів з вираженим варикозними розширенням [245, 246]. Однак надійних порогових значень на даний момент немає. Через обмежені докази не може бути дано чітких рекомендацій щодо порогових значень.

2D зсувнохвильова еластографія (2D-SWE)

2D-SWE (SSI) була протестована для діагностики КЗПГ в 4 дослідженнях і ще однієї невеликої серії [27, 248-251]. Точність методу була достовірною у всіх опублікованих дослідженнях (AUROC 0,80 – 0,92).

У двох дослідженнях було проведено порівняння між LSM і TE і 2D-SWE [27, 248]. TE мала меншу частоту можливості застосування, але обидва методи показали подібну точність для діагностики КЗПГ.

LSM за даними 2D-SWE вище у пацієнтів зі стравохідними варіксами будь-якого розміру і збільшується у пацієнтів з великими варикозними вузлами. Однак надійних порогових значень на даний момент немає. Неможливо дати чіткі рекомендації щодо порогових значень для 2D-SWE, для цього необхідна додаткова доказова база.

Економічна складова

Системи соціальної охорони здоров’я і неінвазивна оцінка фіброзу печінки

Дані про економічну ефективність еластографії печінки обмежені методикою ТЕ і в основному отримані з британських і канадських систем охорони здоров’я, що залежить від місцевих економічних умов охорони здоров’я. Хоча TE зазвичай вважається неінвазивною альтернативою для визначення стадії фіброзу печінки, яка допомагає уникнути біопсії печінки [252], це не найефективніший підхід до використання ресурсів у загальноклінічній практиці [253]. TE вважається економічно ефективним для щорічного скринінгу цирозу у пацієнтів, інфікованих ВГС [254], з найбільш економічно ефективною тактикою лікування для пацієнтів, інфікованих ВГС, що не залежать від категорії фіброзу («лікування всіх») [253]. Однак в країнах, які не можуть дозволити собі тактику «лікування всіх», ТЕ є загальноприйнятим методом визначення пацієнтів, які заслуговують на показання до лікування, виходячи з більшої виразності фіброзу, що робить його конкурентоспроможним з точки зору економічної ефективності, в порівнянні з біопсією, для виявлення великих груп пацієнтів. Неточне неінвазивне стадіювання фіброзу може обмежити економічну цінність еластографії [255]. Зважене ставлення до діагностичних обмеженнь і економічних витрат еластографії на користь лабораторних показників фіброзу, широко доступних і дешевих систем бальної оцінки (наприклад, індексу співвідношення АСТ/тромбоцити), є рекомендованим методом в регіонах з обмеженими ресурсами охорони здоров’я [256]. Беручи до уваги зростаючу поширеність неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) в промислово розвинених країнах, TE може являти собою економічно ефективний підхід для скринінгу пацієнтів з ризиком прогресування цього захворювання і його ускладнень [257, 258]. Однак офіційне дослідження, що оцінює тяжкі наслідки, такі як виживаність, показники госпіталізації і т. д., останнім часом не проводилося, і навряд чи буде виконано, з огляду на необхідність великої кількості пацієнтів.

Поточна фінансова компенсація в європейських країнах

Фінансова компенсація часто обмежується звичайним ультразвуком (В-режим) , який включає оцінку жорсткості печінки на основі зсувної хвилі. Наприклад, для TE (Fibroscan®) в Німеччині, в рамках обов’язкового медичного страхування немає фінансової компенсації. У приватній практиці зазвичай стягується плата в розмірі 50-150 євро за дослідження Fibroscan®. У багатьох інших європейських країнах не існує будь-якого конкретного алгоритму фінансової компенсації. Там, де оплачується ультразвукова еластографія (наприклад, в деяких регіонах Італії), вона приймається за кодом ультрасонографії печінки. Проте, один і той же метод дослідження не може бути проведено двічі в один і той же день. Таким чином, традиційна ультрасонографія і ультразвукова еластографія печінки не можуть бути фінансово одночасно компенсовані при одному і тому ж призначення. Це обмежує економічну ефективність цієї методики. У Румунії TE відшкодовується в системі щоденної госпіталізації з можливістю подальшої компенсації за pSWE і 2D-SWE. У приватній практиці вартість TE становить від 50 до 120 євро.

Перспективи: що робити далі?

Однією з майбутніх можливостей еластографії печінки є порівняння точності різних технологій (TE, pSWE і 2D-SWE) у великій когорті пацієнтів з розподілом етіології захворювань печінки. Ймовірно, як показали попередні порівняльні дослідження, у нас будуть результати, що покажуть перевагу нових технологій в порівнянні з традиційними (pSWE або 2D-SWE, проти TE). Необхідно встановити надійні порогові значення для кожної системи і різних захворювань. Комбінація еластографічних методів з використанням ультразвуку і біологічних тестів може поліпшити точність діагностики пацієнтів.

Література

1. Bamber J, Cosgrove D, Dietrich CF et al. EFSUMB guidelines and recommendations

on the clinical use of ultrasound elastography. Part 1: Basic principles and technology. Ultraschall in Med 2013; 34: 169–184

2. Shiina T, Nightingale KR, Palmeri ML et al. WFUMB guidelines and recommendations for clinical use of ultrasound elastography: Part 1: basic principles and terminology. Ultrasound Med Biol 2015; 41: 1126–1147

3. Sarvazyan AP, Rudenko OV, Nyborg WL. Biomedical applications of radiation force of ultrasound: historical roots and physical basis. Ultrasound Med Biol 2010; 36: 1379–1394

4. Urban MW, Chen S, Greenleaf J. Harmonic motion detection in a vibrating scattering medium. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control 2008; 55: 1956–1974

5. Urban MW, Chen S, Greenleaf JF. Error in estimates of tissue material properties from shear wave dispersion ultrasound vibrometry. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control 2009; 56: 748–758

6. Montagnon E, Hadj-Henni A, Schmitt C et al. Rheological assessment of a polymeric spherical structure using a three-dimensional shear wave scattering model in dynamic spectroscopy elastography. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control 2014; 61: 277–287

7. Grenier D, Milot L, Peng X et al. A magnetic resonance elastography (MRE) approach for liver investigation. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2007; 2007: 2607–2610

8. Urban MW, Qiang B, Song P et al. Investigation of the effects of myocardial anisotropy for shear wave elastography using impulsive force and harmonic vibration. Phys Med Biol 2016; 61: 365–382

9. Klatt D, Yasar TK, Royston TJ et al. Sample interval modulation for the simultaneous acquisition of displacement vector data in magnetic resonance elastography: theory and application. Phys Med Biol 2013; 58: 8663–8675

10. Sarvazyan AP, Rudenko OV, Swanson SD et al. Shear wave elasticity imaging: a new ultrasonic technology of medical diagnostics. Ultrasound Med Biol 1998; 24: 1419–1435

11. Song P, Zhao H, Manduca A et al. Comb-push ultrasound shear elastography (CUSE): a novel method for two-dimensional shear elasticity imaging of soft tissues. IEEE Trans Med Imaging 2012; 31:

12. Almeida TW, Sampaio DR, Bruno AC et al. Comparison between shear wave dispersion magneto motive ultrasound and transient elastography for measuring tissue-mimicking phantom viscoelasticity. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control 2015; 62: 2138–2145

13. Madsen EL, Sathoff HJ, Zagzebski JA. Ultrasonic shear wave properties of soft tissues and tissuelike materials. J Acoust Soc Am 1983; 74: 1346–1355

14. EFSUMB EaPSC. Minimum Training recommendations for the practice of medical ultrasound. Ultraschall In Der Medizin 2006; 27: 79–105

15. Fabrellas N, Alemany M, Urquizu M et al. Using transient elastography to detect chronic liver diseases in a primary care nurse consultancy. Nurs Res 2013; 62: 450–454

16. Boursier J, Konate A, Guilluy M et al. Learning curve and interobserver reproducibility evaluation of liver stiffness measurement by transient elastography. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20: 693–701

17. Armstrong MJ, Corbett C, Hodson J et al. Operator training requirements and diagnostic accuracy of Fibroscan in routine clinical practice. Postgrad Med J 2013; 89: 685–692

18. Tatar IG, Kurt A, Yilmaz KB et al. The learning curve of real time elastosonography: a preliminary study conducted for the assessment of malignancy risk in thyroid nodules. Med Ultrason 2013; 15: 278–284

19. Boursier J, Isselin G, Fouchard-Hubert I et al. Acoustic radiation force impulse: a new ultrasonographic technology for the widespread noninvasive diagnosis of liver fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010; 22: 1074–1084

20. Gradinaru-Tascau O, Sporea I, Bota S et al. Does experience play a role in the ability to perform liver stiffness measurements by means of supersonic shear imaging (SSI)? Med Ultrason 2013; 15: 180–183

21. Castera L, Foucher J, Bernard PH et al. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13369 examinations. Hepatology 2010; 51: 828–835

22. Pang JX, Pradhan F, Zimmer S et al. The feasibility and reliability of transient elastography using Fibroscan®: a practice audit of 2335 examinations. Can J Gastroenterol Hepatol 2014; 28: 143–149

23. Ferraioli G, Tinelli C, Zicchetti M et al. Reproducibility of real-time shear wave elastography in the evaluation of liver elasticity. Eur J Radiol 2012; 81: 3102–3106

24. Sporea I, Sirli RL, Deleanu A et al. Acoustic radiation force impulse elastography as compared to transient elastography and liver biopsy in patients with chronic hepatopathies. Ultraschall in Med 2011; 32: S46– S52

25. Barr RG, Ferraioli G, Palmeri ML et al. Elastography Assessment of Liver Fibrosis: Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference Statement. Radiology 2015; 276: 845–861

26. Wang CZ, Zheng J, Huang ZP et al. Influence of measurement depth on the stiffness assessment of healthy liver with real-time shear wave elastography. Ultrasound Med Biol 2014; 40: 461–469

27. Procopet B, Berzigotti A, Abraldes JG et al. Real-time shear-wave elastography: applicability, reliability and accuracy for clinically significant portal hypertension. J Hepatol 2015; 62: 1068–1075

28. Horster S, Mandel P, Zachoval R et al. Comparing acoustic radiation force impulse imaging to transient elastography to assess liver stiffness in healthy volunteers with and without valsalva manoeuvre. Clin Hemorheol Microcirc 2010; 46: 159–168

29. Karlas T, Pfrepper C, Wiegand J et al. Acoustic radiation force impulse imaging (ARFI) for non-invasive detection of liver fibrosis: examination standards and evaluation of interlobe differences in healthy subjects and chronic liver disease. Scand J Gastroenterol 2011; 46: 1458–1467

30. Samir AE, Dhyani M, Vij A et al. Shear-wave elastography for the estimation of liver fibrosis in chronic liver disease: determining accuracy and ideal site for measurement. Radiology 2015; 274: 888–896

31. Woo H, Lee JY, Yoon JH et al. Comparison of the Reliability of Acoustic Radiation Force Impulse Imaging and Supersonic Shear Imaging in Measurement of Liver Stiffness. Radiology 2015; 277: 881–886

32. Ferraioli G, Filice C, Castera L et al. WFUMB guidelines and recommendations for clinical use of ultrasound elastography: Part 3: liver. Ultrasound Med Biol 2015; 41: 1161–1179

33. Liao LY, Kuo KL, Chiang HS et al. Acoustic radiation force impulse elastography of the liver in healthy patients: test location, reference range and influence of gender and body mass index. Ultrasound Med Biol 2015; 41: 698–704

34. Goertz RS, Egger C, Neurath MF et al. Impact of food intake, ultrasound transducer, breathing maneuvers and body position on acoustic radiation force impulse (ARFI) elastometry of the liver. Ultraschall in Med 2012; 33: 380–385

35. Goertz RS, Zopf Y, Jugl V et al. Measurement of liver elasticity with acoustic radiation force impulse (ARFI) technology: an alternative noninvasive method for staging liver fibrosis in viral hepatitis. Ultraschall in Med 2010; 31: 151–155

36. Mederacke I, Wursthorn K, Kirschner J et al. Food intake increases liver stiffness in patients with chronic or resolved hepatitis C virus infection. Liver Int 2009; 29: 1500–1506

37. Arena U, Lupsor Platon M, Stasi C et al. Liver stiffness is influenced by a standardized meal in patients with chronic hepatitis C virus at different stages of fibrotic evolution. Hepatology 2013; 58: 65–72

38. Berzigotti A, De Gottardi A, Vukotic R et al. Effect of meal ingestion on liver stiffness in patients with cirrhosis and portal hypertension. PLoS One 2013; 8: e58742

39. Lemoine M, Shimakawa Y, Njie R et al. Food intake increases liver stiffness measurements and hampers reliable values in patients with chronic hepatitis B and healthy controls: the PROLIFICA experience in The Gambia. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 188–196

40. Gersak MM, Sorantin E,Windhaber J et al. The influence of acute physical effort on liver stiffness estimation using Virtual Touch Quantification (VTQ). Preliminary results. Med Ultrason 2016; 18: 151–156

41. Coco B, Oliveri F, Maina AM et al. Transient elastography: a new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of transaminases. J Viral Hepat 2007; 14: 360–369

42. Sagir A, Erhardt A, Schmitt M et al. Transient elastography is unreliable for detection of cirrhosis in patients with acute liver damage. Hepatology 2008; 47: 592–595

43. Arena U, Vizzutti F, Corti G et al. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography. Hepatology 2008; 47: 380–384

44. Vigano M, Massironi S, Lampertico P et al. Transient elastography assessment of the liver stiffness dynamics during acute hepatitis B. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010; 22: 180–184

45. Millonig G, Reimann FM, Friedrich S et al. Extrahepatic cholestasis increases liver stiffness (FibroScan) irrespective of fibrosis. Hepatology 2008; 48: 1718–1723

46. Millonig G, Friedrich S, Adolf S et al. Liver stiffness is directly influenced by central venous pressure. J Hepatol 2010; 52: 206–210

47. Colli A, Pozzoni P, Berzuini A et al. Decompensated chronic heart failure: increased liver stiffness measured by means of transient elastography. Radiology 2010; 257: 872–878

48. Karlas TF, Pfrepper C, Rosendahl J et al. Acoustic radiation force impulse (ARFI) elastography in acute liver failure: necrosis mimics cirrhosis. Z Gastroenterol 2011; 49: 443–448

49. Mueller S, Millonig G, Sarovska L et al. Increased liver stiffness in alcoholic liver disease: differentiating fibrosis from steatohepatitis. World J Gastroenterol 2010; 16: 966–972

50. Trabut JB, Thepot V, Nalpas B et al. Rapid decline of liver stiffness following alcohol withdrawal in heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res 2012; 36: 1407–1411

51. Bardou-Jacquet E, Legros L, Soro D et al. Effect of alcohol consumption on liver stiffness measured by transient elastography. World J Gastroenterol 2013; 19: 516–522

52. Petta S, Maida M, Macaluso FS et al. The severity of steatosis influences liver stiffness measurement in patients with nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology 2015; 62: 1101–1110

53. Macaluso FS, Maida M, Camma C et al. Steatosis affects the performance of liver stiffness measurement for fibrosis assessment in patients with genotype 1 chronic hepatitis C. J Hepatol 2014; 61: 523–529

54. Yoneda M, Yoneda M, Mawatari H et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Dig Liver  Dis 2008; 40: 371–378

55. Wong VW, Vergniol J, Wong GL et al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010; 51: 454–462

56. Thiele M, Detlefsen S, Sevelsted Moller L et al. Transient and 2-Dimensional Shear-Wave Elastography Provide Comparable Assessment of Alcoholic Liver Fibrosis and Cirrhosis. Gastroenterology 2016; 150: 123–133

57. Cassinotto C, Boursier J, De Ledinghen V et al. Liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease: A comparison of Supersonic Shear Imaging, FibroScan and ARFI with liver biopsy. Hepatology 2016; 63: 1817–1827

58. Zeng J, Liu GJ, Huang ZP et al. Diagnostic accuracy of two-dimensional shear wave elastography for the non-invasive staging of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B: a cohort study with internal validation. Eur Radiol 2014; 24: 2572–2581

59. Cassinotto C, Lapuyade B, Mouries A et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis with impulse elastography: comparison of Supersonic Shear Imaging with ARFI and Fibroscan. J Hepatol 2014; 61: 550–557

60. Colombo S, Belloli L, Zaccanelli M et al. Normal liver stiffness and its determinantsin healthy blood donors. Dig Liver Dis 2011; 43: 231–236

61. Roulot D, Costes JL, Buyck JF et al. Transient elastography as a screening tool for liver fibrosis and cirrhosis in a community-based population aged over 45 years. Gut 2011; 60: 977–984

62. Corpechot C, El Naggar A, Poupon R. Gender and liver: is the liver stiffness weaker in weaker sex? Hepatology 2006; 44: 513 –514

63. Sirli R, Sporea I, Tudora A et al. Transient elastographic evaluation of subjects without known hepatic pathology: does age change the liver stiffness? J Gastrointestin Liver Dis 2009; 18: 57–60

64. Popescu A, Bota S, Sporea I et al. The influence of food intake on liver stiffness values assessed by acoustic radiation force impulse elastography- preliminary results. Ultrasound Med Biol 2013; 39: 579–584

65. Son CY, Kim SU, Han WK et al. Normal liver elasticity values using acoustic radiation force impulse imaging: a prospective study in healthy living liver and kidney donors. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27: 130 – 136

66. Guzmán-Aroca F, Reus M, Berná-Serna JD et al. Reproducibility of shear wave velocity measurements by acoustic radiation force impulse imaging of the liver: a study in healthy volunteers. J Ultrasound Med 2011; 30: 975–979

67. Toshima T, Shirabe K, Takeishi K et al. New method for assessing liver fibrosis based on acoustic radiation force impulse: a special reference to the difference between right and left liver. J Gastroenterol 2011; 46: 705–711

68. Matos H, Trindade A, Noruegas MJ. Acoustic radiation force impulse imaging in paediatric patients: normal liver values. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014; 59: 684–688

69. Hanquinet S, Courvoisier D, Kanavaki A et al. Acoustic radiation force impulse imaging-normal values of liver stiffness in healthy children. Pediatr Radiol 2013; 43: 539–544

70. Ferraioli G, Tinelli C, Lissandrin R et al. Point shear wave elastography method for assessing liver stiffness. World J Gastroenterol 2014; 20: 4787–4796

71. Sporea I, Bota S, Grădinaru-Taşcău O et al. Comparative study between two point Shear Wave Elastographic techniques: Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) elastography and ElastPQ. Med Ultrason 2014; 16: 309–314

72. Ling W, Lu Q, Quan J et al. Assessment of impact factors on shear wave based liver stiffness measurement. Eur J Radiol 2013; 82: 335–341

73. Suh CH, Kim SY, Kim KW et al. Determination of normal hepatic elasticity by using real-time shear-wave elastography. Radiology 2014; 271: 895–900

74. Huang Z, Zheng J, Zeng J et al. Normal liver stiffness in healthy adults assessed by real-time shear wave elastography and factors that influence this method. Ultrasound Med Biol 2014; 40: 2549–2555

75.  Dong Y, Sirli R, Ferraioli G et al. Shear Wave Elastography of the liver, review on normal values. Z Gastroenterol 2017; 55: 153–166

76. European Association for Study of L, Asociacion Latinoamericana para el Estudio del H. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015; 63: 237–264

77. Engelmann G, Gebhardt C, Wenning D et al. Feasibility study and control values of transient elastography in healthy children. Eur J Pediatr 2012; 171: 353–360

78. Kettaneh A, Marcellin P, Douvin C et al. Features associated with success rate and performance of FibroScan measurements for the diagnosis of cirrhosis in ВГС patients: a prospective study of 935 patients. J Hepatol 2007; 46: 628–634

79. Lucidarme D, Foucher J, Le Bail B et al. Factors of accuracy of transient elastography (fibroscan) for the diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2009; 49: 1083–1089

80. Myers RP, Crotty P, Pomier-Layrargues G et al. Prevalence, risk factors and causes of discordance in fibrosis staging by transient elastography and liver biopsy. Liver Int 2010; 30: 1471–1480

81. Boursier J, Zarski JP, de Ledinghen V et al. Determination of reliability criteria for liver stiffness evaluation by transient elastography. Hepatology 2013; 57: 1182–1191

82. de Ledinghen V,Wong VW, Vergniol J et al. Diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement: comparison between M and XL probe of FibroScan(R). J Hepatol 2012; 56: 833–839

83. de Ledinghen V, Vergniol J, Foucher J et al. Feasibility of liver transient elastography with FibroScan using a new probe for obese patients. Liver Int 2010; 30: 1043–1048

84. Durango E, Dietrich C, Seitz HK et al. Direct comparison of the FibroScan XL and M probes for assessment of liver fibrosis in obese and nonobese patients. Hepat Med 2013; 5: 43–52

85. Wong VW, Vergniol J, Wong GL et al. Liver stiffness measurement using XL probe in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1862–1871

86. Kemp W, Roberts S. Feasibility and performance of the FibroScan XL probe. Hepatology 2012; 55: 1308–1309 author reply 1309–1310

87. Myers RP, Pomier-Layrargues G, Kirsch R et al. Discordance in fibrosis staging between liver biopsy and transient elastography using the FibroScan XL probe. J Hepatol 2012; 56: 564–570

88. Myers RP, Pomier-Layrargues G, Kirsch R et al. Feasibility and diagnostic performance of the FibroScan XL probe for liver stiffness measurement in overweight and obese patients. Hepatology 2012; 55: 199–208

89. Sirli R, Sporea I, Deleanu A et al. Comparison between the M and XL probes for liver fibrosis assessment by transient elastography. Med Ultrason 2014; 16: 119–122

90. Wong GL, Vergniol J, Lo P et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis with transient elastography (FibroScan(R)): applying the cut-offs of M probe to XL probe. Ann Hepatol 2013; 12: 570–580

91. Yoneda M, Thomas E, Sclair SN et al. Supersonic shear imaging and transient elastography with the XL probe accurately detect fibrosis in overweight or obese patients with chronic liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1502–1509 e1505

92. Carrion JA, Puigvehi M, Coll S et al. Applicability and accuracy improvement of transient elastography using the M and XL probes by experienced operators. J Viral Hepat 2015; 22: 297–306

93.  Eddowes P, Sasso M, Fournier C et al. Steatosis and liver stiffness measurements using transient elastography. Hepatology 2016; 64: 700

94.  Fraquelli M, Rigamonti C, Casazza G et al. Reproducibility of transient elastography in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic liver disease. Gut 2007; 56: 968–973

95. Boursier J, Konate A, Gorea G et al. Reproducibility of liver stiffness measurement by ultrasonographic elastometry. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 1263–1269

96. Afdhal NH, Bacon BR, Patel K et al. Accuracy of fibroscan, compared with histology, in analysis of liver fibrosis in patients with hepatitis B or C: a United States multicenter study. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 772–779 e771-e773

97. Bota S, Sporea I, Sirli R et al. Factors associated with the impossibility to obtain reliable liver stiffness measurements by means of Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) elastography–analysis of a cohort of 1031 subjects. Eur J Radiol 2014; 83: 268–272

98. Goertz RS, Amann K, Heide R et al. An abdominal and thyroid status with Acoustic Radiation Force Impulse Elastometry–a feasibility study: Acoustic Radiation Force Impulse Elastometry of human organs. Eur J Radiol 2011; 80: e226–e230

99. Rizzo L, Calvaruso V, Cacopardo B et al. Comparison of transient elastography and acoustic radiation force impulse for non-invasive staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2011; 106: 2112–2120

100. Takahashi H, Ono N, Eguchi Y et al. Evaluation of acoustic radiation force impulse elastography for fibrosis staging of chronic liver disease: a pilot study. Liver Int 2010; 30: 538–545

101. Piscaglia F, Salvatore V, Di Donato R et al. Accuracy of VirtualTouch Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) imaging for the diagnosis of cirrhosis during liver ultrasonography. Ultraschall in Med 2011; 32: 167–175

102. Goertz RS, Sturm J, Pfeifer L et al. S. ARFI cut-off values and significance of standard deviation for liver fibrosis staging in patients with chronic liver disease. Ann Hepato 2013; 12: 935–941

103. D’Onofrio M, Gallotti A, Mucelli RP. Tissue quantification with acoustic radiation force impulse imaging: Measurement repeatability and normal values in the healthy liver. Am J Roentgenol 2010; 195: 132–136

104. Friedrich-Rust M, Wunder K, Kriener S et al. Liver fibrosis in viral hepatitis: noninvasive assessment with acoustic radiation force impulse imaging versus transient elastography. Radiology 2009; 252: 595–604

105. Bota S, Sporea I, Sirli R et al. Intra- and interoperator reproducibility of acoustic radiation force impulse (ARFI) elastography–preliminary results. Ultrasound Med Biol 2012; 38: 1103–1108

106. Ma JJ, Ding H, Mao F et al. Assessment of liver fibrosis with elastography point quantification technique in chronic hepatitis B virus patients: a comparison with liver pathological results. J Gastroenterol Hepatol 2014; 29: 814–819

107. Bota S, Sporea I, Sirli R et al. Factors which influence the accuracy of acoustic radiation force impulse (ARFI) elastography for the diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Ultrasound Med Biol 2013; 30: 407–412

108. Bota S, Sporea I, Sirli R et al. Factors that influence the correlation of acoustic radiation force impulse (ARFI), elastography with liver fibrosis. Med Ultrason 2011; 13: 135–140

109. Ferraioli G, Maiocchi L, Lissandrin R et al. Accuracy of the ElastPQ Technique for the Assessment of Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C: a “Real Life” Single Center Study. J Gastrointestin Liver Dis 2016; 25: 331–335

110. Dietrich CF, Dong Y. Shear wave elastography with a new reliability indicator. J Ultrason 2016; 16: 281–287

111. Poynard T, Munteanu M, Luckina E et al. Liver fibrosis evaluation using real-time shear wave elastography: applicability and diagnostic performance using methods without a gold standard. J Hepatol 2013; 58: 928–935

112. Cassinotto C, Charrie A, Mouries A et al. Liver and spleen elastography using supersonic shear imaging for the non-invasive diagnosis of cirrhosis severity and oesophageal varices. Dig Liver Dis 2015; 47: 695– 701

113. Cassinotto C, de Lédinghen V. Reply to: “New imaging assisted methods for liver fibrosis quantification: Is it really favorable to classical transient elastography?”. J Hepatol 2015; 63: 767

114. Thiele M, Madsen BS, Procopet B et al. Reliability criteria for liver stiffness measurements with real-time 2D shear wave elastography in different clinical scenarios of chronic liver disease. Ultraschall in Med 2016. DOI: 10.1055/s-0042-108431

115. Sporea I, Gradinaru-Tascau O, Bota S et al. How many measurements are needed for liver stiffness assessment by 2D-Shear Wave Elastography (2D-SWE) and which value should be used: the mean or median? Med Ultrason 2013; 15: 268–272

116. Sporea I, Bota S, Jurchis A et al. Acoustic radiation force impulse and supersonic shear imaging versus transient elastography for liver fibrosis assessment. Ultrasound Med Biol 2013; 39: 1933–1941

117.  Yoon JH, Lee JM, Han JK et al. Shear wave elastography for liver stiffness measurement in clinical sonographic examinations: evaluation of intraobserver reproducibility, technical failure, and unreliable stiffness measurements. J Ultrasound Med 2014; 33: 437–447

118. Hudson JM, Milot L, Parry C et al. Inter- and intra-operator reliability and repeatability of shear wave elastography in the liver: a study in healthy volunteers. Ultrasound in Med & Biol 2013; 39: 950–955

119. Staugaard B, Christensen PB, Mossner B et al. Feasibility of transient elastography versus real-time two-dimensional shear wave elastography in difficult-to-scan patients. Scand J Gastroenterol 2016; 51: 1354–1359

120. Morikawa H, Fukuda K, Kobayashi S et al. Real-time tissue elastography as a tool for the noninvasive assessment of liver stiffness in patients with chronic hepatitis C. J Gastroenterol 2011; 46: 350–358

121. Friedrich-Rust M, Schwarz A, Ong M et al. Real-time tissue elastography versus FibroScan for noninvasive assessment of liver fibrosis in chronic liver disease. Ultraschall in Med 2009; 30: 478–484

122. Saftoiu A, Gheonea DI, Ciurea T. Hue histogram analysis of real-time elastography images for noninvasive assessment of liver fibrosis. Am J Roentgenol 2007; 189: W232–W233

123. Kanamoto M, Shimada M, Ikegami T et al. Real time elastography for noninvasive diagnosis of liver fibrosis. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2009; 16: 463–467

124. Ferraioli G, Lissandrin R, Filice C. Real-time tissue elastography in the assessment of liver stiffness. Hepatology 2013; 58: 834

125. Ferraioli G, Tinelli C, Malfitano A et al. Performance of real-time strain elastography, transient elastography, and aspartate-to-platelet ratio index in the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Am J Roentgenol 2012; 199: 19–25

126. Tatsumi C, Kudo M, Ueshima K et al. Noninvasive evaluation of hepatic fibrosis using serum fibrotic markers, transient elastography (FibroScan) and real-time tissue elastography. Intervirology 2008; 51 (Suppl. 1): 27–33

127. Fujimoto K, Kato M, Kudo M et al. Novel image analysis method using ultrasound elastography for noninvasive evaluation of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Oncology 2013; 84 (Suppl. 1): 3– 12

128. Koizumi Y, Hirooka M, Kisaka Y et al. Liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: noninvasive diagnosis by means of real-time tissue elastography–establishment of the method for measurement. Radiology 2011; 258: 610–617

129. Hall TJ, Milkowski A, Garra B et al. RSNA/QIBA: shear wave speed as a biomarker for liver fibrosis staging. In: Ultrasonics Symposium(IUS) I.E. International. 2013: 397–400

130. Palmeri M, Nightingale K, Fielding S et al. RSNA QIBA ultrasound shear wave speed Phase II phantom study in viscoelastic media. Proceedings of the 2015 IEEE Ultrasonics Symposium, 2015 International. 2013: 397–400

131. Chang S, Kim MJ, Kim J et al. Variability of shear wave velocity using different frequencies in acoustic radiation force impulse (ARFI) elastography: a phantom and normal liver study. Ultraschall in Med 2013; 34: 260–265

132.  Potthoff A, Attia D, Pischke S et al. Influence of different frequencies and insertion depths on the diagnostic accuracy of liver elastography by acoustic radiation force impulse imaging (ARFI). Eur J Radiol 2013; 82: 1207–1212

133. Ferraioli G, Lissandrin R, Zicchetti M et al. Ultrasound point shear wave elastography assessment of liver and spleen stiffness: effect of training on repeatability of measurements. Eur Radiol 2014; 24: 1283–1289

134. Fraquelli M, Baccarin A, Casazza G et al. Liver stiffness measurement reliability and main determinants of point shear-wave elastography in patients with chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 356–365

135. Cui XW, Friedrich-Rust M, De Molo C et al. Liver elastography, comments on EFSUMB elastography guidelines 2013. World J Gastroenterol 2013; 19: 6329–6347

136. Boursier J, Bertrais S, Oberti F et al. Comparison of accuracy of fibrosis degree classifications by liver biopsy and non invasive tests in chronic hepatitis C. BMC Gastroenterol 2011; 30: 132

137. Perazzo H, Fernandes FF, Gomes A et al. Interobserver variability in transient elastography analysis of patients with chronic hepatitis C. Liver Int 2015; 35: 1533–1539

138. Karlas T, Dietrich A, Peter V et al. Evaluation of Transient Elastography, Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI), and Enhanced Liver Function (ELF) Score for Detection of Fibrosis in Morbidly Obese Patients. PLoS One 2015; 10: e0141649

139. Ferraioli G, Tinelli C, Dal Bello B et al. Accuracy of real-time shear wave elastography for assessing liver fibrosis in chronic hepatitis C: a pilot study. Hepatology 2012; 56: 2125–2133

140. Bota S, Herkner H, Sporea I et al. Meta-analysis: ARFI elastography versus transient elastography for the evaluation of liver fibrosis. Liver Int 2013; 33: 1138–1147

141. Piscaglia F, Salvatore V, Mulazzani L et al. Ultrasound Shear Wave Elastography for Liver Disease. A Critical Appraisal of the Many Actors on the Stage. Ultraschall in Med 2016; 37: 1–5

142. Wilson JM, Jungner YG. Principles and practice of mass screening for disease. Bol Oficina Sanit Panam 1968; 65: 281–393

143. Koehler EM, Plompen EP, Schouten JN et al. Presence of diabetes mellitus and steatosis is associated with liver stiffness in a general population: The Rotterdam study. Hepatology 2016; 63: 138–147

144. Marshall AD, Micallef M, Erratt A et al. Liver disease knowledge and acceptability of non-invasive liver fibrosis assessment among people who inject drugs in the drug and alcohol setting: The LiveRLife Study. Int J Drug Policy 2015; 26: 984–991

145. Foucher J, Reiller B, Jullien V et al. FibroScan used in street-based outreach for drug users is useful for hepatitis C virus screening and management: a prospective study. J Viral Hepat 2009; 16: 121–131

146. Seitz K, Piscaglia F. Ultrasound: the only “one stop shop” for modern management of liver disease. Ultraschall in Med 2013; 34: 500–503

147. Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Gastroenterology 2008; 134: 960–974

148. Chang PE, Goh GB, Ngu JH et al. Clinical applications, limitations and future role of transient elastography in the management of liver disease. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2016; 7: 91–106

149. Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S et al. Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease: a meta-analysis of diagnostic accuracy. J Hepatol 2011; 54: 650–659

150. Njei B, McCarty TR, Luk J et al. Use of Transient Elastography in Patients with HIV-ВГС Co-infection: A Systematic Review and Meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol 2016; 31: 1684–1693

151.  Barrault C, Roudot-Thoraval F, Tran Van Nhieu J et al. Non-invasive assessment of liver graft fibrosis by transient elastography after liver transplantation. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013; 37: 347 –352

152.  European Association for Study of L. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014; 60: 392– 420

153. Sporea I, Bota S, Peck-Radosavljevic M et al. Acoustic Radiation Force Impulse elastography for fibrosis evaluation in patients with chronic hepatitis C: an international multicenter study. Eur J Radiol 2012; 81: 4112–4118

154. Friedrich-Rust M, Lupsor M, de Knegt R et al. Point Shear Wave Elastography by Acoustic Radiation Force Impulse Quantification in Comparison to Transient Elastography for the Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis C: A Prospective International Multicenter Study. Ultraschall in Med 2015; 36: 239–247

155.  Friedrich-Rust M, Nierhoff J, Lupsor M et al. Performance of Acoustic Radiation Force Impulse imaging for the staging of liver fibrosis: a pooled meta-analysis. J Viral Hepat 2012; 19: e212–e219

156. Conti F, Serra C, Vukotic R et al. Accuracy of elastography point quantification and steatosis influence on assessing liver fibrosis in patients   with chronic hepatitis C. Liver Int 2017; 37: 187–195

157.  Joo SK, Kim JH, Oh S et al. Prospective Comparison of Noninvasive Fibrosis Assessment to Predict Advanced Fibrosis or Cirrhosis in Asian Patients With Hepatitis C. J Clin Gastroenterol 2015; 49: 697–704

158.  Bavu E, Gennisson JL, Couade M et al. Noninvasive in vivo liver fibrosis evaluation using supersonic shear imaging: a clinical study on 113 hepatitis  C virus patients. Ultrasound Med Biol 2011; 37: 1361–1373

159. Tada T, Kumada T, Toyoda H et al. Utility of real-time shear wave elastography for assessing liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C infection without cirrhosis: Comparison of liver fibrosis indices. Hepatol Res 2015; 45: 122–129

160. Vergniol J, Foucher J, Terrebonne E et al. Noninvasive tests for fibrosis and liver stiffness predict 5-year outcomes of patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2011; 140: 1970–1979

161. Macias J, Camacho A, Von Wichmann MA et al. Liver stiffness measurement versus liver biopsy to predict survival and decompensations  of cirrhosis among HIV/hepatitis C virus-coinfected patients. AIDS 2013; 27: 2541–2549

162. Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H et al. Prospective risk assessment for hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis C by transient elastography. Hepatology 2009; 49: 1954–1961

163.  Poynard T, Vergniol J, Ngo Y et al. Staging chronic hepatitis C in seven categories using fibrosis biomarker (FibroTest) and transient elastography (FibroScan(R)). J Hepatol 2014; 60: 706–714

164. Narita Y, Genda T, Tsuzura H et al. Prediction of liver stiffness hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients on interferon-based anti-viral therapy. J Gastroenterol Hepatol 2014; 29: 137–143

165. Crespo G, Lens S, Gambato M et al. Liver stiffness 1 year after transplantation predicts clinical outcomes in patients with recurrent hepatitis C. Am J Transplant 2014; 14: 375–383

166. Carrion JA, Navasa M, Bosch J et al. Transient elastography for diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertension in patients with hepatitis C recurrence after liver transplantation. Liver Transpl 2006; 12: 1791– 1798

167. Stasi C, Piluso A, Arena U et al. Evaluation of the prognostic value of liver stiffness in patients with hepatitis C virus treated with triple or dual antiviral therapy: A prospective pilot study. World J Gastroenterol 2015; 21: 3013–3019

168. Yada N, Sakurai T, Minami T et al. Ultrasound elastography correlates treatment response by antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C. Oncology 2014; 87 (Suppl. 1): 118–123

169. Mandorfer M, Kozbial K, Freissmuth C et al. Interferon-free regimens for chronic hepatitis C overcome the effects of portal hypertension on virological responses. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 707–718

170. Deterding K, Schlevogt B, Port K et al. Letter: can persisting liver stiffness indicate increased risk of hepatocellular cell carcinoma after successful anti-ВГС therapy? – authors’ reply. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 546–547

171. Hezode C, Castera L, Roudot-Thoraval F et al. Liver stiffness diminishes with antiviral response in chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 656–663

172. Lee HW, Chon YE, Kim SU et al. Predicting Liver-Related Events Using Transient Elastography in Chronic Hepatitis C Patients with Sustained Virological Response. Gut Liver 2016; 10: 429–436

173. D’Ambrosio R, Aghemo A, Fraquelli M et al. The diagnostic accuracy of Fibroscan for cirrhosis is influenced by liver morphometry in ВГС patients with a sustained virological response. J Hepatol 2013; 59: 251– 256

174. Osakabe K, Ichino N, Nishikawa T et al. Changes of shear-wave velocity by interferon-based therapy in chronic hepatitis C. World J Gastroenterol 2015; 21: 10215–10223

175. Goertz RS, Sturm J, Zopf S et al. Outcome analysis of liver stiffness by ARFI (acoustic radiation force impulse) elastometry in patients with chronic viral hepatitis B and C. Clin Radiol 2014; 69: 275–279

176. Yamada R, Hiramatsu N, Oze T et al. Significance of liver stiffness measurement by acoustic radiation force impulse (ARFI) among hepatitis C patients. J Med Virol 2014; 86: 241–247

177. Liver EAFTSOT. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57: 167–185

178. Chon YE, Choi EH, Song KJ et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B: a meta-analysis. PLoS One 2012; 7: e44930

179.  Xu X, Su Y, Song R et al. Performance of transient elastography assessing fibrosis of single hepatitis B virus infection: a systematic review and meta-analysis of a diagnostic test. Hepatol Int 2015; 9: 558–566

180. Li Y, Huang YS, Wang ZZ et al. Systematic review with meta-analysis: the diagnostic accuracy of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 458–469

181. Seo YS, Kim MN, Kim SU et al. Risk Assessment of Hepatocellular Carcinoma Using Transient Elastography Vs. Liver Biopsy in Chronic Hepatitis B Patients Receiving Antiviral Therapy. Medicine (Baltimore) 2016; 95: e2985

182. Meng F, Zheng Y, Zhang Q et al. Noninvasive evaluation of liver fibrosis using real-time tissue elastography and transient elastography (FibroScan). J Ultrasound Med 2015; 34: 403–410

183. Liu Y, Dong CF, Yang G et al. Optimal linear combination of ARFI, transient elastography and APRI for the assessment of fibrosis in chronic  hepatitis B. Liver Int 2015; 35: 816–825

184. Dong DR, Hao MN, Li C et al. Acoustic radiation force impulse elastography, FibroScan(R), Forns’ index and their combination in the assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B, and the impact of inflammatory activity and steatosis on these diagnostic methods. Mol Med Rep 2015; 11: 4174–4182

185. Chan HL, Wong GL, Choi PC et al. Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography (Fibroscan) for liver fibrosis in chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2009; 16: 36–44

186. Cardoso AC, Carvalho-Filho RJ, Stern C et al. Direct comparison of diagnostic performance of transient elastography in patients with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. Liver Int 2012; 32: 612 –621

187.   Fraquelli M, Rigamonti C, Casazza G et al. Etiology-related determinants of liver stiffness values in chronic viral hepatitis B or C. J Hepatol 2011; 54: 621–628

188. Invernizzi F, Vigano M, Grossi G et al. The prognosis and management of inactive ВГВ carriers. Liver Int 2016; 36 (Suppl. 1): 100–104

189. Castera L, Bernard PH, Le Bail B et al. Transient elastography and biomarkers for liver fibrosis assessment and follow-up of inactive hepatitis B carriers. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 455–465

190. Dong CF, Xiao J, Shan LB et al. Combined acoustic radiation force impulse, aminotransferase to platelet ratio index and Forns index assessment for hepatic fibrosis grading in hepatitis B. World J Hepatol 2016; 8: 616–624

191. Nierhoff J, Chavez Ortiz AA, Herrmann E et al. The efficiency of acoustic radiation force impulse imaging for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Eur Radiol 2013; 23: 3040–3053

192. Ding H, Ma JJ, Wang WP et al. Assessment of liver fibrosis: the relationship between point shear wave elastography and quantitative histological analysis. J Gastroenterol Hepatol 2015; 30: 553–558

193. Lu Q, Lu C, Li J et al. Stiffness values and serum biomarkers in liver fibrosis staging: study in large surgical specimens in patients with chronic Hepatitis B. Radiology 2016; 280: 290–299

194. Yegin EG, Yegin K, Karatay E et al. Quantitative assessment of liver fibrosis by digital image analysis: Relationship to Ishak staging and elasticity by shear-wave elastography. J Dig Dis 2015; 16: 217–227

195. Leung VY, Shen J, Wong VW et al. Quantitative elastography of liver fibrosis and spleen stiffness in chronic hepatitis B carriers: comparison of shear-wave elastography and transient elastography with liver biopsy correlation. Radiology 2013; 269: 910–918

196. Feng JC, Li J, Wu XW et al. Diagnostic Accuracy of SuperSonic Shear Imaging for Staging of Liver Fibrosis: A Meta-analysis. J Ultrasound Med 2016; 35: 329–339

197. Li C, Zhang C, Li J et al. Diagnostic Accuracy of Real-Time Shear Wave Elastography for Staging of Liver Fibrosis: A Meta-Analysis. Med Sci Monit 2016; 22: 1349–1359

198. Kim MN, Kim SU, Kim BK et al. Long-term changes of liver stiffness values assessed using transient elastography in patients with chronic hepatitis B receiving entecavir. Liver Int 2014; 34: 1216–1223

199. Yo IK, Kwon OS, Park JW et al. The factors associated with longitudinal changes in liver stiffness in patients with chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol 2015; 21: 32–40

200. Park MS, KimSU, Kim BK et al. Prognostic value of the combined use of transient elastography and fibrotest in patients with chronic hepatitis B. Liver Int 2015; 35: 455–462

201. Kim MN, Kim SU, Park JY et al. Risk assessment of liver-related events using transient elastography in patients with chronic hepatitis B receiving entecavir. J Clin Gastroenterol 2014; 48: 272–278

202. Shin SH, Kim SU, Park JY et al. Liver stiffness-based model for prediction of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus infection: comparison with histological fibrosis. Liver Int 2015; 35: 1054–1062

203. Wong GL, Chan HL, Wong CK et al. Liver stiffness-based optimization of hepatocellular carcinoma risk score in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2014; 60: 339–345

204. Lee HW, Yoo EJ, KimBK et al. Prediction of development of liver-related events by transient elastography in hepatitis B patients with complete virological response on antiviral therapy. Am J Gastroenterol 2014; 109: 1241–1249

205. Kim MN, Kim SU, Kim BK et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients with transient elastography-defined subclinical cirrhosis. Hepatology 2015; 61: 1851–1859

206. Petta S, Vanni E, Bugianesi E et al. The combination of liver stiffness measurement and NAFLD fibrosis score improves the noninvasive diagnostic accuracy for severe liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int 2015; 35: 1566–1573

207. Naveau S, Lamouri K, Pourcher G et al. The diagnostic accuracy of transient elastography for the diagnosis of liver fibrosis in bariatric surgery candidates with suspected NAFLD. Obes Surg 2014; 24: 1693–1701

208. Tapper EB, Challies T, Nasser I et al. The Performance of Vibration Controlled Transient Elastography in a US Cohort of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Am J Gastroenterol 2016; 111: 677 – 684

209. Kumar R, Rastogi A, Sharma MK et al. Liver stiffness measurements in patients with different stages of nonalcoholic fatty liver disease: diagnostic performance and clinicopathological correlation. Dig Dis Sci 2013; 58: 265–274

210. Kwok R, Tse YK, Wong GL et al. Systematic review with meta-analysis: non-invasive assessment of non-alcoholic fatty liver disease–the role of transient elastography and plasma cytokeratin-18 fragments. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 254–269

211. Liu H, Fu J, Hong R et al. Acoustic Radiation Force Impulse Elastography for the Non-Invasive Evaluation of Hepatic Fibrosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Patients: A Systematic Review & Meta-Analysis. PLoS One 2015; 10: e0127782

212. Zheng J, Guo H, Zeng J et al. Two-dimensional shear-wave elastography and conventional US: the optimal evaluation of liver fibrosis and cirrhosis. Radiology 2015; 275: 290–300

213. Boursier J, Vergniol J, Guillet A et al. Diagnostic accuracy and prognostic significance of blood fibrosis tests and liver stiffness measurement by Fibroscan in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016; 65: 570–578

214. Pavlov CS, Casazza G, Nikolova D et al. Transient elastography for diagnosis of stages of hepatic fibrosis and cirrhosis in people with alcoholic liver disease. Cochrane Database Syst Rev 2015; 1: CD010542

215. Nahon P, Kettaneh A, Tengher-Barna I et al. Assessment of liver fibrosis using transient elastography in patients with alcoholic liver disease. J Hepatol 2008; 49: 1062–1068

216. Nguyen-Khac E, Chatelain D, Tramier B et al. Assessment of asymptomatic liver fibrosis in alcoholic patients using fibroscan: prospective comparison with seven non-invasive laboratory tests. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1188–1198

217. Kim SG, Kim YS, Jung SW et al. The usefulness of transient elastography to diagnose cirrhosis in patients with alcoholic liver disease. Korean J Hepatol 2009; 15: 42–51

218. Janssens F, de Suray N, Piessevaux H et al. Can transient elastography replace liver histology for determination of advanced fibrosis in alcoholic patients: a real-life study. J Clin Gastroenterol 2010; 44: 575–582

219. Fernandez M, Trepo E, Degre D et al. Transient Elastography using Fibroscan is the most reliable noninvasive method for the diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis in alcoholic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2015; 27: 1074–1079

220. Mueller S, Englert S, Seitz HK et al. Inflammation-adapted liver stiffness values for improved fibrosis staging in patients with hepatitis C virus and alcoholic liver disease. Liver International 2015; 35: 2514– 2521

221. Cho EJ, Kim MY, Lee JH et al. Diagnostic and Prognostic Values of Noninvasive Predictors of Portal Hypertension in Patients with Alcoholic Cirrhosis. PLoS One 2015; 10: e0133935

222. Sporea I, Ratiu I, Bota S et al. Are different cut-off values of liver stiffness assessed by transient elastography according to the etiology of liver cirrhosis for predicting significant esophageal varices? Med Ultrason 2013; 15: 111–115

223. Gelsi E, Dainese R, Truchi R et al. Effect of detoxification on liver stiffness assessed by Fibroscan(R) in alcoholic patients. Alcohol Clin Exp Res 2011; 35: 566–570

224. Harman DJ, Ryder SD, James MW et al. Direct targeting of risk factors significantly increases the detection of liver cirrhosis in primary care: a cross-sectional diagnostic study utilising transient elastography. BMJ Open 2015; 5: e007516

225. Bellentani S, Saccoccio G, Costa G et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. Gut 1997; 41: 845–850

226. Kiani A, Brun V, Laine F et al. Acoustic radiation force impulse imaging for assessing liver fibrosis in alcoholic liver disease. World J Gastroenterol 2016; 22: 4926–4935

227. Zhang D, Li P, Chen M et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis in patients with alcoholic liver disease using acoustic radiation force impulse elastography. Abdom Imaging 2015; 40: 723–729

228. Liu F, Wei L, Tang X et al. Clinical value of virtual touch tissue quantification and PGA index in evaluation of alcoholic liver fibrosis. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2015; 40: 1246–1252

229. Corpechot C, Carrat F, Poujol-Robert A et al. Noninvasive elastographybased assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2012; 56: 198–208

230. Corpechot C, El Naggar A, Poujol-Robert A et al. Assessment of biliary fibrosis by transient elastography in patients with PBC and PSC. Hepatology 2006; 43: 1118–1124

231. Wang QX, Shen L, Qiu DK et al. Validation of transient elastography (Fibroscan) in assessment of hepatic fibrosis in autoimmune hepatitis. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2011; 19: 782–784

232. Corpechot C, Gaouar F, El Naggar A et al. Baseline values and changes in liver stiffness measured by transient elastography are associated with severity of fibrosis and outcomes of patients with primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2014; 146: 970–979 quiz e915- e976

233. Colecchia A, Di Biase AR, Scaioli E et al. Non-invasive methods can predict oesophageal varices in patients with biliary atresia after a Kasai procedure. Dig Liver Dis 2011; 43: 659–663

234. Righi S, Fiorini E, De Molo C et al. ARFI elastography in patients with chronic autoimmune liver diseases: A preliminary study. J Ultrasound 2012; 15: 226–231

235.  Efe C, Gungoren MS, Ozaslan E et al. Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) for Fibrosis Staging in Patients with Autoimmune Hepatitis. Hepatogastroenterology 2015; 62: 670–672

236. Zhang DK, Chen M, Liu Y et al. Acoustic radiation force impulse elastography for non-invasive assessment of disease stage in patients with primary biliary cirrhosis: A preliminary study. Clin Radiol 2014; 69: 836–840

237.  Wang X, Qian L, Jia L et al. Utility of Shear Wave Elastography for Differentiating Biliary Atresia From Infantile Hepatitis Syndrome. J Ultrasound Med 2016; 35: 1475–1479

238. Shi KQ, Fan YC, Pan ZZ et al. Transient elastography: a meta-analysis of diagnostic accuracy in evaluation of portal hypertension in chronic liver disease. Liver Int 2013; 33: 62–71

239. Robic MA, Procopet B, Metivier S et al. Liver stiffness accurately predicts portal hypertension related complications in patients with chronic liver disease: a prospective study. J Hepatol 2011; 55: 1017– 1024

240. Berzigotti A, Seijo S, Arena U et al. Elastography, spleen size, and platelet count identify portal hypertension in patients with compensated cirrhosis. Gastroenterology 2013; 144: 102–111

241.  Takuma Y, Nouso K, Morimoto Y et al. Measurement of spleen stiffness by acoustic radiation force impulse imaging identifies cirrhotic patients with esophageal varices. Gastroenterology 2013; 144: 92– 101 e102

242. Augustin S, Millan L, Gonzalez A et al. Detection of early portal hypertension with routine data and liver stiffness in patients with asymptomatic liver disease: a prospective study. J Hepatol 2014; 60: 561–569

243. Ding NS, Nguyen T, Iser DM et al. Liver stiffness plus platelet count can be used to exclude high-risk oesophageal varices. Liver Int 2016; 36: 240–245

244. de Franchis R, Baveno VIF. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol 2015; 63: 743 –752

245. Attia D, Schoenemeier B, Rodt T et al. Evaluation of Liver and Spleen Stiffness with Acoustic Radiation Force Impulse Quantification Elastography for Diagnosing Clinically Significant Portal Hypertension. Ultraschall in Med 2015; 36: 603–610

246. Salzl P, Reiberger T, Ferlitsch M et al. Evaluation of portal hypertension and varices by acoustic radiation force impulse imaging of the liver compared to transient elastography and AST to platelet ratio index. Ultraschall in Med 2014; 35: 528–533

247. Takuma Y, Nouso K, Morimoto Y et al. Portal Hypertension in Patients with Liver Cirrhosis: Diagnostic Accuracy of Spleen Stiffness. Radiology 2016; 279: 609–619

248. Elkrief L, Rautou PE, Ronot M et al. Prospective Comparison of Spleen and Liver Stiffness by Using Shear-Wave and Transient Elastography for Detection of Portal Hypertension in Cirrhosis. Radiology 2015; 275: 589–598

249. Kim TY, Jeong WK, Sohn JH et al. Evaluation of portal hypertension by real-time shear wave elastography in cirrhotic patients. Liver Int 2015; 35: 2416–2424

250. Jansen C, Bogs C, Verlinden W et al. Algorithm to rule out clinically significant portal hypertension combining Shear-wave elastography of liver and spleen: a prospective multicentre study. Gut 2016; 65: 1057–1058. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-311536

251. Choi SY, Jeong WK, Kim Y et al. Shear-Wave Elastography: A Noninvasive Tool for Monitoring Changing Hepatic Venous Pressure Gradients in Patients with Cirrhosis. Radiology 2014; 273: 917–926

252. Sebastiani G, Ghali P, Wong P et al. Physicians’ practices for diagnosing liver fibrosis in chronic liver diseases: a nationwide, Canadian survey. Can J Gastroenterol Hepatol 2014; 28: 23–30

253. Crossan C, Tsochatzis EA, Longworth L et al. Cost-effectiveness of noninvasive methods for assessment and monitoring of liver fibrosis and cirrhosis in patients with chronic liver disease: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2015; 19: 1–409 v-vi

254. Canavan C, Eisenburg J, Meng L et al. Ultrasound elastography for fibrosis surveillance is cost effective in patients with chronic hepatitis C virus in the UK. Dig Dis Sci 2013; 58: 2691–2704

255. Thavorn K, Coyle D. Transient Elastography and Controlled Attenuation Parameter for Diagnosing Liver Fibrosis and Steatosis in Ontario: An Economic Analysis. Ont Health Technol Assess Ser 2015; 15: 1–58

256. Stasi C, Milani S. Non-invasive assessment of liver fibrosis: Between aprediction/prevention of outcomes and cost-effectiveness. World J Gastroenterol 2016; 22: 1711–1720

257.  Tapper EB, Sengupta N, Hunink MG et al. Cost-Effective  Evaluation of Nonalcoholic Fatty Liver Disease With NAFLD Fibrosis Score and Vibration Controlled Transient Elastography. Am J Gastroenterol 2015; 110: 1298–1304

258. Zhang E, Wartelle-Bladou C, Lepanto L et al. Cost-utility analysis of nonalcoholic steatohepatitis screening. Eur Radiol 2015; 25: 3282– 3294.