АВТОРИ: Simona Bota, Ioan Sporea, Roxana Sirli, Alina Popescu, Mirela Danila, Ana Jurchis, Oana Gradinaru-Tascau
Відділення гастроентерології та гепатології “Віктор Babes” університету медицини і фармації, Тімішоара, Румунія
Ключові слова: ARFI еластографія, зсувна хвиля, жорсткість печінки, фіброз печінки, надійні вимірювання, невдалі вимірювання, ненадійні вимірювання
Резюме
Введення: акустична променева імпульсна візуалізація (ARFI) є неінвазивним методом еластографії зсувної хвилі для оцінки фіброзу печінки.
Мета: оцінити доцільність застосування ARFI еластографії у великій групі пацієнтів і виявити фактори, пов’язані з неможливістю отримати надійні вимірювання жорсткості печінки (liver stiffness – LS) за допомогою цієї техніки.
Методи: в наше ретроспективне дослідження були включені 1031 дорослих пацієнтів з, або без хронічного захворювання печінки. У кожного суб’єкта оцінювали LS за допомогою ARFI еластографії. Невдалими вимірювання ARFI вважалися в тому випадку, якщо ні одного успішного вимірювання не було отримано після, щонайменше, 10 спроб, і ненадійними в наступних ситуаціях: менше 10 успішних вимірювань; середнє значення 10 успішних вимірювань мало ймовірність успішних спроб (success rate – SR) <60%, і/або міжквартільний інтервальний діапазон (interquartile range interval – IQR) ≥ 30%.
Результати: Невдалі вимірювання LS за допомогою ARFI зареєстровані у 4 пацієнтів (0,3%), ненадійними вимірювання були у 66 пацієнтів (6,4%), відповідно, надійні вимірювання були отримані у 961 пацієнтів (93,3%). При мономірному аналізі такі фактори ризику були пов’язані з невдалими і ненадійними вимірюваннями: вік старше 58 років (OR = 0,49; 95% ДІ 0.30-0.80, р = 0005), чоловіча стать (OR = 0,58; 95% ДІ 0,34 -0,94, р = 0,04), ІМТ> 27,7 кг/м2 (OR = 0,23, 95% ДІ 0.13-0.41, р <0,0001). При багатовимірному аналізі всі фактори, згадані вище, були незалежно пов’язані з ризиком невдалих і ненадійних вимірювань.
Висновки: надійні вимірювання LS за допомогою ARFI еластографії були отримані в 93,3% випадків. Похилий вік, більш високий індекс маси тіла і чоловіча стать були пов’язані з ризиком невдалих спроб або ненадійних вимірювань, але їх вплив обмежений в порівнянні з транзиторною еластографією.
Введення
Акустична променева імпульсна візуалізація (ARFI) є неінвазивним методом еластографії для оцінки фіброзу печінки, ефективним для прогнозування значних успіхів і вираженого фіброзу і показує відмінні результати для прогнозування цирозу печінки. Цей метод еластографії ефективно застосовується також в інших органах, таких як: селезінка, щитоподібна залоза, молочна залоза, нирки і простата.
Принцип ARFI еластографії заснований на компресії досліджуваної тканини, що викликає в твердих тканинах меншу деформацію, ніж в м’яких тканинах. Ультразвуковий датчик автоматично виробляє акустичний “PUSH” (поштовховий) імпульс, що генерує поперечні хвилі, які розповсюджуються в тканинах. Їх швидкість, виміряна в м/с, відображається на екрані. Крім того, швидкість зсувної хвилі може бути визначена кількісно, в точній анатомічній області, сфокусовано в досліджуваній зоні, із заданим розміром (10 мм в довжину і 5 мм в ширину), який надається системою.
Опубліковані дослідження показали високий відсоток пацієнтів, у яких жорсткість печінки (liver stiffness – LS) може бути оцінена за допомогою ARFI еластографії, але не існує доступних даних щодо факторів, пов’язаних з неможливістю отримання надійних вимірювань LS за допомогою цієї еластографічної техніки.
Мета даного дослідження полягала в тому, щоб оцінити ефективність застосування ARFI еластографії у великій групі пацієнтів і виявити фактори, пов’язані з неможливістю отримувати достовірні LS вимірювання за допомогою цієї техніки.
Матеріали та методи
2.1. Характеристика пацієнтів
У наше ретроспективне дослідження були включені тисяча тридцять один дорослий пацієнт з, або без хронічного захворювання печінки, які обстежувалися в нашому відділенні в період з жовтня 2009 по грудень 2012 року. В наше дослідження ми включили: здорових добровольців (були визначені як суб’єкти без анамнезу патології печінки, з нормальною сонографічною картиною черевної порожнини, але додаткові тести, такі як аналіз амінотрансфераз або вірусних маркерів не виконувалися); пацієнтів з хронічним гепатитом В і С оцінювали за допомогою ARFI еластографії і біопсії печінки (liver biopsy – LB); пацієнти з діагнозом цироз печінки, поставленим за допомогою клінічних, біологічних, ультразвукових, ендоскопічних і/або лапароскопічних критеріїв; пацієнти з асцитом без цирозу, в тому числі хворі з виявленим перитонеальним карциноматозом з гістологічним підтвердженням, з гострим панкреатитом з асцитом, який пізніше зникав, лімфатичним асцитом; і пацієнти з вогнищевими ураженнями печінки при відсутності хронічного захворювання печінки.
Під час вимірювань ARFI, крім епідеміологічних і демографічних даних, у всіх пацієнтів, включених в наше дослідження, за винятком здорових добровольців, визначалися такі сироваткові біологічні параметри: амінотрансферази, лужна фосфатаза, гамма-глутамілтранспептідаза, загальний білірубін, альбумін, холінестераза, протромбіновий час.
Всі учасники дослідження підписували інформовану згоду. Дослідження було схвалено місцевим комітетом з етики та відповідало Гельсінській декларації 1975 року.
2.2. ARFI еластографія
ARFI дослідження проводили всім хворим натщесерце, за допомогою ультразвукової системи Siemens Acuson S2000 (Siemens AG, Ерланген, Німеччина), програмне забезпечення версії 2.0, з ультразвуковим датчиком 4C1. Сканування проводили між ребрами, в положенні пацієнтів лежачи на спині, в V або VIII сегментах правої частки печінки, на глибині 1-2см від капсули, з мінімальною компресією при скануванні, яку надає оператор, при цьому пацієнтів просили не дихати в момент вимірювання для того, щоб звести до мінімуму дихальні рухи. У кожного пацієнта ми прагнули отримати 10 результативних вимірювань в тій ж зоні правої частки печінки. Потім розраховували медіанне значення, результат якого вимірювали в м/с (рис. 1).
Рис. 1. Вимірювання жорсткості печінки за допомогою ARFI еластографії (дійсне вимірювання).
Якщо вимірювання не було результативним, на екрані відображалося “X.XX” (рис. 2).
Рис. 2. Нерезультативне вимірювання жорсткості печінки за допомогою ARFI еластографії у пацієнта з ожирінням.
Навіть з урахуванням того, що виробник пристрою не дає ніяких вказівок щодо якості вимірювань ARFI, опубліковані дослідження показали, що для того, щоб мати найкращу кореляцію вимірювань LS за допомогою ARFI еластографії з гістологічними даними при фіброзі, повинні використовуватися параметри якості, аналогічні вимірюванням при транзиторній еластографії (Transient Elastography – TE). Параметри якості, які використовували ми, були: міжквартільний інтервальний діапазон (interquartile range interval – IQR = різниця між 75-м процентілем і 25-м процентілем, що по суті є діапазоном середніх 50% даних) та показник успішних спроб (success rate – SR = відношення результативних вимірювань до загальної кількості вимірювань).
Надійними вимірювання ARFI були визначені як: середнє значення 10 результативних вимірювань LS з SR ≥ 60% і IQR <30%. Невдалими вимірюваннями ARFI були визначені нерезультативні вимірювання, отримані після того, як, принаймні, було проведено 10 спроб. Вимірювання вважалося ненадійним в наступних ситуаціях: менш ніж 10 успішних вимірювань; середнє значення 10 успішних вимірювань мало ймовірність успішних спроб (відсоток успіху – SR) <60%, і/або міжквартільний інтервальний діапазон (interquartile range interval – IQR) ≥ 30%.
Експерти, які виконували вимірювання ARFI, не мали клінічних, серологічних і гістологічних даних пацієнтів.
2.3. Ультрасонографія черевної порожнини
Ультрасонографія черевної порожнини проводилася всім пацієнтам, які були включені в дослідження, за допомогою ультразвукової системи Siemens Acuson S2000 (Сіменс, Ерланген, Німеччина) з ультразвукової датчиком 4CI. У всіх випадках ми записували структуру печінки, наявність вогнищевих уражень печінки, наявність асциту і передньо-задній розмір селезінки.
2.4. Біопсія печінки
Біопсія печінки була проведена під ультразвуковим наведенням одночасно з ARFI вимірюваннями у пацієнтів з хронічним гепатитом В і С, з використанням модифікованої голки типу Менгіні, 1,4 мм і 1,6 мм в діаметрі.
Біопсія печінки оцінювалися за шкалою METAVIR, старшим патологоанатом, який не мав результатів вимірювань ARFI і всіх клінічних, серологічних і гістологічних даних пацієнтів. Стадія фіброзу виставлялася за шкалою від 0 до 4: F0 – відсутність фіброзу; F1 – портальний фіброз без перегородок; F2 – портальний фіброз і кілька перегородок, що проникають в часточки; F3 – численні перегородки, які поширюються на сусідні портальні тракти або термінальні печінкові венули і F4 – цироз.
2.5. Статистичний аналіз
Статистичний аналіз проводили з використанням програмного забезпечення MedCalc версії 12.7.0 (MedCalc, Бельгія). Розподіл чисельних змінних був спочатку оцінений за допомогою тесту Колмогорова-Смирнова. Для числових величин з нормальним розподілом, були представлені середнє значення і стандартне відхилення, а для значень з ненормальним розподілом, були представлені серединні значення та інтервали діапазону. Відмінності між числовими змінними були проаналізовані за допомогою параметричних (Т-тест) або непараметричних критеріїв (критерій Манна-Уїтні) відповідно до нормального або ненормального розподілу. Якісні змінні були представлені у вигляді чисел і відсотків. Хі-квадрат (Х2) тест (з поправкою Єйтса) використовували для порівняння пропорції, вираженою у відсотках (” n ” позначає загальне число пацієнтів, включених в певну підгрупу). Вплив демографічних характеристик і біологічних даних на отримання невдалих і ненадійних вимірювань LS за допомогою ARFI еластографії оцінювали шляхом порівняння надійних вимірювань з невдалими і ненадійними вимірюваннями, спершу за допомогою моноваріантного аналізу. На другому етапі, незалежні дискримінаційні значення змінних, що досягають статистичної значущості, оцінювали з використанням моноваріантного аналізу за допомогою покрокового логістичного регресійного аналізу. Площі під кривою робочої характеристики приймача (Areas under receiver operating characteristics – AUROC) були побудовані для розрізнення порогових значень, пов’язаних з факторами ризику невдалих і ненадійних вимірювань. Оптимальні порогові значення були отримані за допомогою індексу Youden (чутливість + специфічність – 1) з AUROC аналізу кривих. Були розраховані 95% довірчі інтервали (confidence intervals – CI) для кожного прогностичного тесту, р-значення менше 0,05 вважалося значущим для кожного статистичного тесту.
Результати
Основні характеристики 1031 пацієнтів, включених в дане дослідження, представлені в таблиці 1.
Таблиця 1
Основні характеристики пацієнтів. Чисельні величини з нормальним розподілом представлені у вигляді середнього значення ± стандартне відхилення, змінні з ненормальним розподілом представлені як медіанне значення і інтервали діапазону.
З 1031 пацієнтів невдалі вимірювання LS за допомогою ARFI зареєстровано у 4 пацієнтів (0,3%), ненадійними вимірюваннями були у 66 пацієнтів (6,4%), відповідно, надійні вимірювання були отримані у 961 пацієнтів (93,3%). У моноваріантному аналізі, похилий вік, чоловіча стать і більш високий ІМТ були пов’язані з ризиком невдалих і ненадійних вимірювань (таблиця 2).
Таблиця 2
Моновимірний аналіз факторів, пов’язаних з невдалими і ненадійними вимірюваннями LS за допомогою ARFI еластографії. Чисельні величини з нормальним розподілом представлені у вигляді середнього значення ± стандартне відхилення, змінні з ненормальним розподілом представлені як медіанне значення і інтервали діапазону.
Всі чинники, пов’язані з ризиком невдалих і ненадійних вимірювань LS за даними ARFI еластографії в моноваріантному аналізі, також були незалежно пов’язані з неможливістю отримати достовірні вимірювання і в багатовимірному аналізі (Таблиця 3).
Таблиця 3
Багатовимірний аналіз факторів, пов’язаних з невдалими і ненадійними вимірюваннями LS за допомогою ARFI еластографії.
Криві AUROC були побудовані для визначення порогових значень, пов’язаних з факторами ризику для невдалих і ненадійних вимірювань LS за допомогою ARFI еластографії. Ми виявили наступні граничні значення в якості прогностичних критеріїв невдалих і ненадійних вимірювань: вік> 58 років (AUROC = 0590, р = 0,003) і ІМТ> 27,7 кг/м2 (AUROC = 0653, р = 0,0001). Співвідношення для невдалих і ненадійних вимірювань LS за даними ARFI еластографії і різних параметрів представлені в таблиці 4.
Таблиця 4
Співвідношення між невдалими і ненадійними вимірюваннями LS за допомогою ARFI еластографії і різними параметрами при моновимірному аналізі.
Частота достовірних вимірювань LS за допомогою ARFI еластографії була значно вище у пацієнтів з нормальною масою тіла (ІМТ = 18.5-24.9 кг/м2), в порівнянні з надмірною масою тіла (ІМТ = 25-29,9 кг/м2) і ожирінням (ІМТ ≥ 30 кг/м2): 97,3% проти 93,4%, р = 0,01 і 97,3% проти 82,4%, р <0,0001 відповідно. Крім того, частота достовірних вимірювань ARFI була значно вищою у пацієнтів з нормальною масою тіла в порівнянні з пацієнтами з ожирінням: 93,4% проти 82,4%, р = 0,0004.
Обговорення
Оцінка ефективності еластографічних методів неінвазивної оцінки фіброзу печінки є дуже важливим елементом, так як для використання в повсякденній клінічній практиці метод повинен дозволяти належним чином оцінити велику кількість пацієнтів.
Великі опубліковані дослідження в області TE показали, що надійні вимірювання LS, з використанням стандартного М-датчика, виходять тільки в 70-85% випадків. Що стосується ARFI еластографії, в зв’язку з тим, що виробник не уточнює необхідні критерії якості для вимірювань ARFI, існує тільки кілька опублікованих досліджень з використанням критеріїв якості, які застосовуються для TE. Нещодавно опубліковані дослідження показали важливість параметрів якості (особливо IQR) для кореляції LS вимірювань, проведених за допомогою ARFI, з гістологічними даними про фіброз. Виробник визнав важливість цих технічних параметрів. У зв’язку з цим було розроблено нове програмне забезпечення, яке автоматично відображає значення параметрів критеріїв якості, аналогічно TE.
До сих пір не проведено досліджень, які аналізують чинники, пов’язані з неможливістю отримання надійних LS вимірювань за допомогою ARFI еластографії. Наше дослідження є першим, яке проводить детальний аналіз факторів, пов’язаних з невдалими і ненадійними вимірюваннями ARFI у великій когорті пацієнтів.
Частота достовірних вимірювань LS, отримана в нашому дослідженні, була досить високою (93,3%) відповідно до результатів інших досліджень, опублікованих в області ARFI еластографії, і значно вище, ніж в разі ТЕ (з використанням стандартного М-датчика).
Аналогічно з TE, більш старший вік та високий ІМТ, були пов’язані з неможливістю отримання надійних результатів вимірювань ARFI. Але, на відміну від TE, при якому вік > 50 років і ІМТ > 30 кг/м2 були пов’язані з високим показником OR (3,5 і 10,5, відповідно) для невдалих і ненадійних вимірювань TE в дослідженні Castera та ін.; і (2,04 і 3,34 відповідно) для віку> 52 років і ІМТ> 30 кг/м2 в дослідженні Sirli і ін., у нашому дослідженні OR було набагато нижче: 0,49 при віці > 58 років і 0,24 для ІМТ ≥ 30 кг/м2. Згідно з нашими результатами, ці параметри мають лише обмежений вплив в повсякденній клінічній практиці. Таким чином, якщо у пацієнтів з ожирінням надійні LS вимірювання за допомогою TE (з використанням стандартного М-датчика) виходять лише у 50% пацієнтів; в нашому дослідженні надійні вимірювання ARFI були отримані в 82,4% випадків. В даному дослідженні частота надійних вимірювань LS за допомогою ARFI еластографії у пацієнтів з ожирінням була однаковою або вище, ніж представлені дані в дослідженнях, які використовували XL датчик, розроблений спеціально для пацієнтів з надлишковою масою тіла та ожирінням для TE.
У дослідженнях TE, жіноча стать була пов’язана з невдалими і ненадійними LS вимірюваннями, але наше дослідження показало, що при ARFI еластографії саме чоловіча стать була пов’язана з неможливістю отримати достовірні вимірювання LS. Одним з пояснень може бути більш старший вік та високий ІМТ в нашій групі чоловіків, в порівнянні з групою жінок: 56 (19-84) років проти 54 (18-86) років, р = 0,0003 і 25,9 (19.2- 45,2) кг/м2 у порівнянні з 24,2 (18.6-46.2) кг/м2, р <0,0001, відповідно. Крім того, OR було невеликим (0,58), це означає те, що цей фактор не має великого значення в повсякденній клінічній практиці. В основному частота надійних вимірювань LS за допомогою ARFI еластографії була вище 90% для обох статей (95,1% у жінок і 91,7% у чоловіків, відповідно).
Наше дослідження показало, що наявність цирозу печінки, асциту або вогнищевих уражень печінки не впливає на частоту надійних вимірювань ARFI. Це є важливим фактом в зв’язку з тим, що ТЕ не може бути виконана, якщо присутній асцит навколо печінки. Іншою перевагою ARFI еластографії в порівнянні з TE є те, що область інтересу при ультразвуковому дослідженні вибирається таким чином, що фахівець може бути впевнений в тому, що вимірювання виконується в зоні нормальної паренхіми печінки при наявності вогнищевих уражень печінки.
Як ми і припускали, амінотрансферази, лужна фосфатаза, ГГТП, загальний білірубін, холінестераза, рівень сироваткового альбуміну і протромбіновий індекс не впливають на частоту достовірних вимірювань LS за допомогою ARFI еластографії. Але, згідно з опублікованими дослідженнями, високий рівень амінотрансфераз і холестаз впливають на точність ARFI еластографії для неінвазивної оцінки фіброзу печінки, і ці дані аналогічні опублікованими щодо TE.
Ми спробували проаналізувати чотири випадки з невдалими вимірюваннями LS за допомогою ARFI еластографії, але, так як це було ретроспективне дослідження, були доступні не всі дані. Всі чотири пацієнти страждали ожирінням (двоє – з ІМТ від 30 до 35 кг/м2, один – з ІМТ між 35,1 і 40 кг/м2 і один – з ІМТ ≥ 40 кг/м2), троє пацієнтів з цирозом (два з них з асцитом) і один був здоровий доброволець. У висновку ультразвукового дослідження була згадка про наявність поганого акустичного вікна у трьох випадках, а в одному випадку (пацієнт з цирозом та з асцитом), пацієнт відчував труднощі з затримкою дихання в момент оцінювання LS. Положення пацієнта для оцінки LS допомогою ARFI еластографії не змінювалося ні в одному з цих чотирьох випадків.
Сильною стороною нашого дослідження є велика кількість пацієнтів, у яких оцінювалася ефективність вимірювань LS за допомогою ARFI еластографії. Однак наше дослідження також має деякі обмеження, такі як: ретроспективний дизайн і включення гетерогенної популяції: здорові добровольці, пацієнти з хронічним гепатитом В і С, які оцінювалися за допомогою LB і ARFI еластографії; пацієнти з цирозом, які досліджувалися за допомогою клінічних, біологічних, ультразвукових, ендоскопічних і/або лапароскопічних критеріїв; пацієнти з цирозом без асциту і пацієнти з вогнищевими ураженнями печінки при відсутності хронічного захворювання печінки.
У хворих з пухлинами печінки ми представили тільки дані, які стосуються тільки вимірювань ARFI в явно здоровій паренхіми, яка оточувала вогнищеві утворення печінки, оскільки предметом цього дослідження була оцінка можливості ARFI еластографії для вимірювання LS. Слід уточнити, що оцінка жорсткості печінки у хворих з пухлинами печінки є дуже важливим етапом обстеження. Бо якщо вимірювання LS припускають виражений фіброз або цироз печінки, то першим типом ураження, про який ми повинні думати, є гепатоцелюлярна карцинома. У той же час, якщо вимірювання LS припускають відсутність вираженого фіброзу, в першу чергу ми повинні думати про доброякісне ураження печінки, якщо пухлина є одиночною, або про печінкові метастази, якщо є множинне ураження.
На закінчення слід сказати, що надійні вимірювання LS за допомогою ARFI еластографії в нашому дослідженні були отримані в 93,3% випадків. Похилий вік, більш високий індекс маси тіла і чоловіча стать були пов’язані з ризиком невдалих спроб і ненадійних вимірювань, але їх вплив обмежений в порівнянні з методикою TE.
14.10.2019
Святослав