ПОРІВНЯННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ СОНОЕЛАСТОГРАФІІ В РЕЖИМІ РЕАЛЬНОГО ЧАСУ З Т2-ЗВАЖЕНОЮ ЕНДОРЕКТАЛЬНОЮ МАГНІТНО-РЕЗОНАНСНОЮ ТОМОГРАФІЄЮ У ВИЯВЛЕННІ РАКУ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ

АВТОРИ:  Friedrich Aigner, MD, Leo Pallwein, MD, Michael Schocke, MD, Lebovici Andrei, MD, Daniel Junker, MD, Georg Schäfer, MD, Gregor Mikuz, MD, Florian Pedross, PhD, Wolfgang Horninger, MD, Werner Jaschke, MD, Ethan J. Halpern, MD, Ferdinand Frauscher, MD

Мета. Метою даного дослідження було проведення порівняння ефективності соноеластографії в режимі реального часу з Т2-зваженою ендоректальною магнітно-резонансною томографією (МРТ) у виявленні раку передміхурової залози.

Методи. Тридцять три пацієнта з підвищеним рівнем простат-специфічного антигену були досліджені в режимі реального часу за допомогою соноеластографії і Т2-зваженої ендоректальної МРТ з метою діагностики раку передміхурової залози до проведення рутинної біопсії передміхурової залози. Соноеластографія в режимі реального часу виконувалася для оцінки еластичності тканин передміхурової залози, при цьому тверді ділянки тканини вважалися підозрілими з точки зору розвитку раку передміхурової залози. Низька інтенсивність сигналу вузликів на Т2-зваженій ендоректальній МРТ також передбачала наявність раку передміхурової залози. Результати досліджень були розподілені відповідно до 6 областей периферичних зон залози (секстанти), відповідно до яких було проведено порівняння частоти виявлення раку.

Результати. В цілому, рак передміхурової залози був виявлений у 13 з 33 пацієнтів (39,4%). І при соноеластографіі в режимі реального часу, і при Т2-зваженій ендоректальній МРТ виявлено 11 рак-позитивних пацієнтів (84,6%). При соноеластографіі в режимі реального часу виявлено 27 підозрілих уражень в 198 секстантах і 15 (55,6%) з них були рак-позитивними. Т2-зважена ендоректальна МРТ показала 31 підозріле ураження у 198 секстантах, і 13 (40,6%) з них були рак-позитивними. Ці дані, в результаті, визначили чутливість і негативну прогностичну цінність на одного пацієнта на рівні 84,6% і 86,7%, відповідно для соноеластографіі, і 84,6% і 83,3% для МРТ. Аналіз на рівні секстант показав чутливість і негативну прогностичну цінність на рівні 57,7% і 93,6% для соноеластографіі, і 50,0% і 92,2% для МРТ.

Висновки. Соноеластографія в режимі реального часу показує зіставні результати з T2-зваженою ендоректальною МРТ у виявленні раку передміхурової залози.

Ключові слова: біопсія; магнітно-резонансна томографія; передміхурова залоза; новоутворення передміхурової залози; еластографія

Діагноз раку передміхурової залози ґрунтується на гістологічному дослідженні при стандартній біопсії. Пацієнтам з підвищеним рівнем простат-специфічного антигену (ПСА) в сироватці крові, підозрілими даними пальцевого ректального дослідження (ПРД), або при їх поєднанні, повинна бути проведена ця процедура. Сучасні рекомендації по стандартній біопсії передміхурової залози передбачають отримання від 10 до 12 зразків тканини під контролем трансректальної сонографії. Обмеження стандартної трансректальної біопсії під сонографічним контролем добре відомі, так як це дослідження може пропустити до 35% клінічно значущих випадків раку. Крім того, підвищений рівень ПСА в сироватці крові часто є причиною доброякісних змін передміхурової залози, наприклад: простатиту або доброякісної гіперплазії. Крім того, більш широке використання ПСА для скринінгу раку передміхурової залози за останнє десятиріччя призвело до збільшення числа людей, яким проводиться біопсія передміхурової залози, що стало результатом збільшення числа діагнозів уповільненого раку передміхурової залози, збільшення витрат і ускладнень, пов’язаних з проведенням біопсії.

Проведено оцінку нових методів діагностичної візуалізації раку передміхурової залози з метою зменшення загальної кількості біопсій передміхурової залози, а також гіпердіагностики уповільненого раку передміхурової залози. В даний час, дуже складні сонографічні техніки, в тому числі 3-х вимірна ехографія, контрастна сонографія, еластографія і ендоректальна магнітно-резонансна томографія (МРТ) є найбільш вивченими методами візуалізації раку передміхурової залози. Багато дослідницьких груп вважають за краще ендоректальну МРТ з 1,5- або 3-T сканерами для діагностики раку передміхурової залози. Соноеластографія в режимі реального часу є новим методом оцінки еластичності тканини. Кілька дослідницьких груп вже показали потенціал соноеластографії в режимі реального часу в виявленні раку передміхурової залози. Проте, до того, як соноеластографія в режимі реального часу буде рекомендована в якості нового рутинного методу для виявлення раку передміхурової залози і його скринінгу, порівняння результатів соноеластографіі в режимі реального часу з ендоректальною МРТ є необхідним. Таким чином, в даному дослідженні, ми порівняли значення соноеластографії в режимі реального часу з Т2-зваженою ендоректальною МРТ для виявлення і скринінгу раку передміхурової залози.

 Матеріали та методи

Пацієнти

Дані дослідження були отримані в період з січня 2005 по липень 2007. Усім 33 пацієнтам, які включені в це дослідження, було заплановано проведення біопсії передміхурової залози в зв’язку з підвищеним рівнем ПСА в сироватці крові (загальний ПСА ≥ 1.25 нг/мл; вільний ПСА < 18%). Характеристики пацієнтів наведені в таблиці 1.

                                                                       Таблиця 1. Характеристики пацієнтів (n = 33)

ПСА – простат-специфічний антиген.

 Всім пацієнтам в цьому дослідженні була виконана Т2-зважена ендоректальна МРТ і соноеластографія в режимі реального часу до виконання біопсії передміхурової залози. Місцева рада експертизи з етики схвалила проведення дослідження (дослідження UN3538). Кожен учасник дав письмову інформовану згоду до участі в дослідженні.

Ендоректальна МРТ

 Ендоректальна МРТ проводилася на 1,5-T сканері (Symphony Vision and Magnetom Vision; Siemens AG, Ерланген, Німеччина) з використанням 4-канальної фазованої котушки в поєднанні з ендоректальною котушкою (MEDRAD, Inc, Warrendale, PA). Після проведення ПРД, повітряний балон на ендоректальній котушці заповнювався повітрям в об’ємі від 30 до 50 мл. Весь об’єм передміхурової залози і сім’яні пухирці досліджувалися в аксіальній і сагітальній площинах з використанням Т2-зважених спін ехо послідовностей. Т2-зважені параметри ендоректальної МРТ наведені в таблиці 2.

                                                                                                                                                                             Таблиця 2. Параметри ендоректальної магнітно-резонансної томографії

Значення є параметрами аксіальних/сагітальних Т2-зважених турбо спін ехо послідовностей.

 Соноеластографія в режимі реального часу

Соноеластографію в режимі реального часу проводили з використанням ультразвукової системи EUB 8500 (Hitachi Medical Corp, Токіо, Японія), до якої додається торцевий ендоректальний датчик, що працює на частотах від 4,0 до 8,0 МГц. Зображення соноеластографії в режимі реального часу були отримані при стисненні і невеликій декомпресії передміхурової залози, яка проводилася вручну дослідником з використанням ендоректального датчика, на основі попереднього досвіду. Еластичність тканин передміхурової залози відбивалася у вигляді колірних накладень на сонограмі у відтінках сірого, які варіювали від червоного (м’яка консистенція), до зеленого (проміжна), і синього (жорстка), при цьому досліджувався тільки периферичний відділ залози.

 Протокол проведення біопсії

Всім пацієнтам проводилася рутинна 10-точкова біопсія досвідченим урологом, який не мав МРТ і соноеластографічних даних. Зразки тканин рутинно брали з периферичної зони основи (1 раз), середини залози (1 раз) і верхівки (2 рази) з обох сторін (рис. 1). Крім того, 1 зразок тканини при біопсії було взято на кожній стороні перехідної зони. Для цілей даного дослідження, аналіз був обмежений тільки біопсією периферичної зони.

Рис. 1. Зональная анатомія передміхурової залози (в коронарній площині). Периферична зона розділена на 6 двосторонніх регіонів: основа, середній відділ залози і верхівка.

Інтерпретація зображень

 Інтерпретація зображення виконувалася 2 досвідченими сонографістами на основі консенсусу. Зміни тканин на МРТ і соноеластограмі були співвіднесені з секстантними областями периферичної зони передміхурової залози (основа, середина залози і верхівка на правій і лівій сторонах). На МРТ зображеннях, низька інтенсивність сигналу вузлика на тлі нормальної яскравості периферичної зони, вважалася підозрілим в плані розвитку раку передміхурової залози (Рис. 2А). На зображеннях соноеластограм, жорсткі області синього кольору в периферійній зоні вважалися підозрілими для раку передміхурової залози, в той час як нормальна тканина передміхурової залози мала колір від зеленого до червоного (рис 2B). Було проведено порівняльне дослідження частоти виявлення раку передміхурової залози для двох методів візуалізації на основі гістологічних результатів при рутинній біопсії тільки периферичної зони.

А

В

Рис. 2. T2-зважена ендоректальна магнітно-резонансна томографія і соноеластографія в режимі реального часу у пацієнта з раком передміхурової залози (за шкалою Глісон, 7) в лівій частині верхівки. A. Аксіальна магнітно-резонансна томограма показує вузлової форми утворення з низькою інтенсивністю сигналу в лівій частині верхівки (стрілка). B. Поперечна соноеластограма показує жорстку синю область (стрілка) в лівій частині верхівки. Результати соноеластографії корелюють з результатами магнітно-резонансної томографії. Зона ураження не візуалізувалася при сонографії в сірій шкалі.

Статистичний аналіз

Характеристики пацієнтів були узагальнені відповідно до частот і відсотків, або із середнім значенням, діапазоном, медіаною, мінімумом і максимумом. Рівень чутливості і негативна прогностична цінність (НПЦ) були розраховані для двох методів дослідження на одного пацієнта і на область секстанти. Тест McNemar використовувався для порівняння частоти виявлення раку при Т2-зваженій МРТ і ендоректальній соноеластографії в режимі реального часу в 198 секстантах. Всі наведені значення Р були двосторонніми. Рівень помилки α = 5% вважався статистично значущим для всіх досліджень. Розрахунки проводилися за допомогою програмного забезпечення SPSS версії 16.0 (SPSS Inc., Чикаго, Іллінойс).

Результати

Результати біопсії

 Під час біопсії, 13 з 33 чоловіків (39,4%) і 26 з 198 секстант (13,1%) були рак-позитивними. Медіана за шкалою Глісон була 6 (діапазон, 5-8). Крім того, у рак-негативних чоловіків, гістологічна оцінка показала: простатит (n = 10), гіперплазії (n = 8) і аденоміоматоз (n = 2).

Результати обробки зображень

 На Т2-зваженій ендоректальній МРТ, результати, підозрілі на наявність злоякісного новоутворення, були виявлені у 21 з 33 чоловіків (помилково-позитивних результатів n = 10) і в 32 з 198 секстант (помилково-позитивних результатів n = 19). При соноеластографії в режимі реального часу дані, підозрілі на наявність злоякісного новоутворення, були виявлені у 18 з 33 чоловіків (хибнопозитивних результатів n = 7) і в 27 з 198 секстант (хибнопозитивних результатів n = 12). Середній розмір ураження на МРТ склав 10,2 мм (діапазон 5-22 мм), а розмір при соноеластографіі склав 12,6 мм (діапазон 7-25 мм). Рівень чутливості і НПЦ для МРТ та соноеластографіі в режимі реального часу наведені в таблиці 3.                                                                                                                                                                                          

Таблиця 3. Чутливість та негативна прогностична цінність для методів дослідження

Значення в дужках – 95% довірчі інтервали. МРТ – магнітно-резонансна томографія і НПЦ – негативна прогностична цінність.

Патологічні знахідки, пов’язані з нашими хибнопозитивними випадками перераховані в таблиці 4.

                                                                                                                                                                                       Таблиця 4. Дані хибнопозитивних результатів

МРТ – магнітно-резонансна томографія.

 Для обох методів і МРТ, і соноеластографії, хибнопозитивні результати були пов’язані з простатитом, аденоміоматозом і доброякісною гіперплазію (Рис. 3).

А

В

Рис. 3. Т2-зважена ендоректальна магнітно-резонансна томограма і соноеластограма в режимі реального часу у пацієнта з простатитом. A. Аксіальна магнітно-резонансна томографія показує область низького сигналу в лівій середній частині залози (стріла). B. Поперечна соноеластографія показує жорстку синю область (стрілка) в лівій середній частині залози, яка практично не визначається на відповідний сонограмі в сірій шкалі.

Частота виявлення (на одного пацієнта)

І при соноеластографії в режимі реального часу, і при Т2-зваженій ендоректальній МРТ коректно виявлено 11 рак-позитивних пацієнтів (чутливість на одного пацієнта склала 84,6%). НПЦ була 86,7% для соноеластографіі і 83,3% для МРТ (Таблиця 3).

Частота виявлення (на секстант)

Серед 27 підозрілих уражень в периферичній зоні, показаних при соноеластографії в режимі реального часу, 15 були позитивними на рак (чутливість – 57,7%; НПЦ – 93,6%). Серед 31 підозрілих уражень в периферичній зоні, показаних на Т2-зваженій ендоректальній МРТ, 13 були позитивними на рак (чутливість – 50,0%; НПЦ – 92,2%; Таблиця 3). Не виявлено жодних істотних відмінностей в рівні виявлення раку передміхурової залози між двома методами візуалізації для секстант (основа, середня частина залози і верхівка обох сторін передміхурової залози; P> 0,05) і всіх 198 секстантних областей (P = 0,58).

Обговорення

Рак передміхурової залози є найбільш поширеною формою раку у чоловіків в західних країнах. За оцінками американського онкологічного товариства, зареєстровано 192,280 нових випадків раку передміхурової залози і 27,360 смертей від раку передміхурової залози в Сполучених Штатах у 2009 році. Сучасний стандарт медичної допомоги для діагностики раку передміхурової залози ґрунтується на гістологічних результатах рутинної біопсії, під час якої відбирається від 10 до 12 зразків тканин під сонографічним контролем. Трансректальна сонографія використовується в B-режимі для оцінки анатомії передміхурової залози і наведення голки при біопсії в стандартизовані ділянки передміхурової залози, тобто: основа, середина залози, і верхівка (Рис. 1). Проте, опублікована література передбачає, що рутинна біопсія може пропускати до 35% клінічно значущих раків. Збільшення зразків тканини при біопсії до 24 ядер і більш, також не допомогло суттєво поліпшити виявлення раку передміхурової залози. Simon та ін. не виявили ніякого істотного збільшення в частоті виявлення раку при розширеній схемі біопсії, в порівнянні з опублікованими серіями з використанням меншої кількості ядер, хоча захворюваність була вищою. Таким чином, необхідний більш розумний підхід до діагностики раку передміхурової залози.

Запропоновано нові методи візуалізації раку передміхурової залози, головним чином МРТ і передові ехографічні методи, з багатообіцяючими попередніми результатами. Використання магнітного резонансу для виявлення і локального стадіювання раку передміхурової залози вимагає використання ендоректальної котушки в поєднанні з тазовою фазованою котушкою з напруженістю магнітного поля не менше 1,5 T. Однак МРТ має ряд обмежень, пов’язаних з обмеженим доступом, високою вартістю, а також відсутністю стандартизованих параметрів зображення. Описано нові сонографічні методи, такі як: кольорова і енергетична доплерографія, контрастна доплерографія, сонографія з контрастним посиленням і соноеластографія в режимі реального часу. Контрастна сонографія використовується для візуалізації неоваскуляризації в передміхуровій залозі і в поєднанні з прицільною біопсією передміхурової залози, для того щоб поліпшити частоту виявлення раку в порівнянні з рутинною біопсією. Однак, на сьогоднішній день відсутні дані порівняння ендоректальної МРТ і сучасних сонографічних методів для виявлення раку передміхурової залози. Підвищена щільність клітин в пухлинах призводить до зміни еластичності тканин. Виявлення периферичного раку передміхурової залози при пальцевому дослідженні прямої кишки засноване на зміні еластичності. На жаль, зміни в еластичності, які розташовані глибоко всередині передміхурової залози, можуть не бути відчутні при пальцевому дослідженні. Тому були розроблені методи візуалізації – еластографія – для оцінки тканинної жорсткості. Krouskop і ін. використовували статичну еластографію і описали значну різницю в жорсткості між нормальною і неопластичною передміхуровою залозою і тканиною молочної залози. Нові розробки дозволяють проводити еластографію в реальному масштабі часу. Жорсткі ділянки, які підозрілі на наявність злоякісності, можуть змінювати колір (на синій). Поточні технічні досягнення соноеластографії в режимі реального часу дозволили реалізувати цей метод в звичайних ультразвукових апаратах, а його потенціал у виявленні раку передміхурової залози був описаний в декількох дослідженнях. Попередні дослідження показують, що зображення жорсткості мають потенціал для ефективного проведення товстоголкової біопсії під сонографічним контролем, що сприяє більш точній діагностиці раку і визначення протяжності процесу. Однак, для того щоб оцінити роль соноеластографії в режимі реального часу, як нового методу в діагностиці раку передміхурової залози, необхідно проведення порівнянь з іншими техніками візуалізації, які добре себе зарекомендували, такими як ендоректальна МРТ.

Т2-зважена ендоректальна МРТ надає інформацію про структуру та морфологію, яка може бути співвіднесена безпосередньо з соноеластографічними зображеннями в режимі реального часу (Рис. 2, 4, 5).

Рис. 4. Т2-зважена ендоректальна магнітно-резонансна томограма і соноеластограма в режимі реального часу у пацієнта з раком передміхурової залози (за шкалою Глісон 7) в лівій частині верхівки. Аксіальна магнітно-резонансна томографія показала область низької інтенсивності сигналу в лівій частині верхівки, а соноеластографія показала жорстку зону в тому ж місці (стрілки).

Рис. 5. Т2-зважена ендоректальна магнітно-резонансна томограма і соноеластографія в режимі реального часу у пацієнта з раком передміхурової залози (за шкалою Глісон 6) в правій середній частині залози. Аксіальна магнітно-резонансна томографія показує область низької інтенсивності сигналу в правій середній частині залози. Соноеластографія показує тверду область в тому ж місці (стрілки).

Додаткові послідовності МРТ, такі як динамічна МРТ з контрастним посиленням, дифузно-зважена техніка та МРТ спектроскопія можуть поліпшити частоту визначення раку передміхурової залози. Проте, використання різних методів МРТ є витратним по часу, дорогим і обмежено доступним. Крім того, дослідження 3-Т МРТ може поліпшити виявлення раку передміхурової залози, навіть без використання режиму ендоректальної котушки, але, на жаль, наявність 3-T апаратів для досліджень передміхурової залози у всьому світі до сих пір обмежена.

Тому ми вирішили порівняти соноеластографію в режимі реального часу з Т2-зваженою ендоректальною МРТ. Наскільки нам відомо, тільки в одному дослідженні проведено порівняння соноеластографії в режимі реального часу з ендоректальною МРТ. Sumura і ін. повідомили, що рівень виявлення раку був 74,1% при соноеластографії в реальному масштабі часу і 42,1% для Т2-зваженої ендоректальної МРТ. Однак ці дані були отримані у пацієнтів з відносно високим рівнем ПСА (середній рівень ПСА, 10,5 нг/мл).

Наші дані у 33 хворих показали хорошу чутливість і високу НПЦ як для соноеластографії в режимі реального часу, так і для Т2-зваженої ендоректальної МРТ (таблиця 3). Cheikh і ін. повідомили про аналогічні результати для Т2-зваженої ендоректальної МРТ. Нами не знайдено ніяких істотних відмінностей в частоті виявлення раку передміхурової залози між соноеластографією і МРТ, будь то аналіз, проведений по частоті в межах передміхурової залози (P> 0,05), або в окремих секстантних зонах (P = 0,58). З подальшим вдосконаленням технології соноеластографії в режимі реального часу, на яку ми розраховуємо в майбутньому, число зразків тканини при біопсії передміхурової залози може бути знижено за допомогою даної методики. Крім того, соноеластографія в режимі реального часу, як досить рентабельна техніка, може бути інтегрована в протокол для поліпшення виявлення або виключення підозрілих випадків раку передміхурової залози у пацієнтів з підвищеним рівнем ПСА в сироватці крові. Одним з переваг соноеластографії в режимі реального часу, зокрема, є те, що вона також може виконуватися урологом і, тому, може бути реалізована в повсякденній практиці.

Наше дослідження мало кілька обмежень: (1) Рутинна біопсія використовувалась в якості стандартної методики відліку, хоча вона також може пропускати значний відсоток раку передміхурової залози. Таким чином, рак-позитивна секстанта при рутинній біопсії може як визначатися, так і не виявлятися в області аномалій, виявлених при соноеластографії або МРТ. (2) Наша досліджувана популяція була відносно маленькою. (3) У нас не було ніяких даних про міждослідницьку і внутрішньодослідницьку варіабельність. (4) Наш аналіз обмежувався периферичної зоною. (5) Ми проводили соноеластографію з використанням компресії, яка викликається мануальним застосуванням стискаючої сили на передміхурову залозу. Необхідні подальші дослідження для оцінки новіших еластографічних методів в режимі реального часу поряд з мультипараметричною МРТ і контрастною сонографією. В подібних дослідженнях допоможе Voluson E8.

На закінчення, щодо діагностики раку передміхурової залози, соноеластографія в режимі реального часу і T2-зважена ендоректальна МРТ мають схожі показники чутливості і НПЦ. З огляду на відносно високі показники НПЦ цієї техніки, вона є перспективною, щоб в майбутньому скоротити необхідність у біопсії передміхурової залози.