ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭЛАСТОГРАФИИ СДВИГОВОЙ ВОЛНЫ ARFI ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ УТОЛЩЕНИЯ СТЕНКИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОМ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННОМ ПРОЦЕССАХ

Эластография в режиме реального времени с помощью акустической лучевой импульсной визуализации (ARFI) является новой технологией, которая использует высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук для оценки плотности тканей в печени, молочной железе и других органах.

 Atul Kapoor, MD, MNAMS, Aprajita Kapoor, MD, Goldaa Mahajan, MD

Цель

Целью данного исследования было определить возможности эластографии сдвиговой волны в режиме реального времени в дифференциальной диагностике рака желчного пузыря от доброкачественного утолщения стенки желчного пузыря.

Методы

Сонография и  эластография в режиме реального времени была проведена у 125 из 2000 последовательных пациентов, у которых имелись признаки увеличенной толщины стенки желчного пузыря более 3 мм. Скорости сдвига волны определялись для нормальной стенки желчного пузыря, доброкачественного утолщения стенки желчного пузыря и для рака желчного пузыря. При этом значение 2,7 м / с было установлено как пороговое для дифференциальной диагностики доброкачественного и злокачественного утолщения стенки желчного пузыря. Также было проведено Virtual touch и цветовое картирование для стенки желчного пузыря. Окончательный диагноз был подтвержден при гистологическом обследовании удаленного желчного пузыря или по данным цитологического исследования при тонкоигольной аспирационной биопсии. Статистический анализ был проведен с целью определения чувствительности и специфичности эластографии для определения рака желчного пузыря и доброкачественных утолщений стенки желчного пузыря. Т – тест Стьюдента, а также анализ площади под кривой рабочей характеристики приемника проводились для определения статистической значимости результатов.

Результаты

Было установлено, что эластография имеет чувствительность и специфичность 100% и 91,3%, соответственно, для диагностики рака желчного пузыря со средней скоростью сдвига волны 3,41 м / с (P < 0,0001) и площадью под кривой рабочей характеристики приемника 0,92. Ложно-положительные результаты острого холецистита отмечены в 8,5% случаев, которые также имели увеличенную скорость сдвига волны – более чем 2,7 м / с. Общая точность эластографии для дифференциальной диагностики рака желчного пузыря от доброкачественного утолщения стенки желчного пузыря была 92,8%.

Выводы

Эластография является достаточно точным методом для дифференциальной диагностики между доброкачественным и злокачественным утолщением стенки желчного пузыря и может быть объединена с ультрасонографией в качестве первичного диагностического инструмента визуализации для диагностики рака желчного пузыря на ранней стадии.

Утолщение cтенки желчного пузыря – часто обнаруживаемая находка в практике при традиционной ультрасонографии брюшной полости. Может быть значительным выявление различий между обычно наблюдаемыми причинами диффузного утолщения стенки желчного пузыря, такими как: хронический холецистит, острый холецистит, рак желчного пузыря и другими неспецифическими причинами, такими как: асцит, застойная сердечная недостаточность, а также гипоальбуминемия. Самым сложным в диагностике является дифференциация рака желчного пузыря от хронического холецистита, особенно на ранних стадиях, когда от 30% до 40% случаев карцином желчного пузыря представлено в виде диффузного утолщения его стенки. Постановка диагноза рака желчного пузыря на ранней стадии заболевания имеет важное значение в определении тактики лечения и долгосрочного прогноза.

Несмотря на то, что ультрасонография является важнейшим инструментом визуализации для оценки заболеваний желчного пузыря, исследования показали, что данная техника не может точно отличать доброкачественные и злокачественные причины утолщения стенки желчного пузыря. Использование других методов визуализации, таких как спиральная компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) показывают различные результаты. Эластография в режиме реального времени с помощью акустической лучевой импульсной визуализации (ARFI) является новой технологией, которая использует высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук для оценки плотности тканей в печени, молочной железе и других органах. Кроме того, было показана эффективность в дифференциальной диагностике между доброкачественными и злокачественными узлами в различных органах. Технология предполагает использование акустического импульсного толчка в выбранном поле зрения, во время рутинной стандартной ультрасонографии. Звуковая энергия толчкового импульса вызывает микросмещение ткани, которые приводят к формированию сдвига (смещения) волн в поперечном направлении, которые количественно отражают эластичность исследуемой области.

Это исследование было проведено с целью определения, является ли ARFI эластография эффективной в дифференциальной диагностике доброкачественного и злокачественного утолщения стенки желчного пузыря. По нашим данным такое исследование с использованием данной техники никогда не проводилось ранее для оценки стенки желчного пузыря.

Материалы и методы

Было получено необходимое разрешение от местного разрешительного комитета для проведения данного исследования. С июня 2010 года по ноябрь 2010 года 2000 пациентов были направлены в наше отделение для проведения обычной ультрасонографии брюшной полости с ведущими симптомами – болью в правом верхнем квадранте живота, дискомфортом, вздутием живота и тяжестью после еды. Сто двадцать пять последовательно осмотренных пациентов, от общего их количества, имели утолщение стенки желчного пузыря более чем 3 мм и были включены в исследование после их информированного согласия на исследование.

Все пациенты голодали в течение ночи и после стандартного ультразвукового исследования прошли эластографию с помощью ARFI техники. Все исследования были проведены на системе Acuson S2000 (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA) с использованием 4-МГц конвексного датчика и стандартной ультразвуковой техники. Эластография было проведена через межреберной доступ, при этом пациент находится в косом положении на левом боку. Как минимум четыре измерения скорости сдвига волны были проведены при диффузно утолщенной стенке желчного пузыря с использованием окна размером 1,0 × 0,4 см, при этом пациент задерживал дыхание на уровне глубокого вдоха. Было проведено два измерения ближайшей и дальней стенки желчного пузыря, в продольном и поперечном сечении желчного пузыря, соответственно. Необходимую область ARFI исследования помещали таким образом, чтобы стенка желчного пузыря была в центре, а менее одной трети области исследования занимал просвет желчного пузыря. Средний показатель от всех значений вычислялся как окончательное значение, потому что считается, что средние значение имеет более точный результат, чем одно максимальное значение, и учитывает любые аномальные отклонения в показателях скорости сдвига волны во время получения данных. В случаях локального утолщения стенки желчного пузыря, проводились 4 измерения аномально утолщенной стенки таким же образом, а затем рассчитывалась средняя скорость сдвига волн в метрах в секунду. Если во время исследования было недостаточная задержка дыхания, то полученные результаты отбрасываются, а исследование повторяется. Обе карты – virtual touch ARFI и цветная эластографическая карта в режиме реального времени были также получены у всех больных для качественного определения эластичности стенки желчного пузыря. Все эластографические исследования были проведены в пределах 10-15 минут. Среднее значение скорости сдвига волны нормальной стенки желчного пузыря (то есть, <3 мм в толщину) также было определено этой же техникой у 25 бессимптомных добровольцев натощак.

Окончательный диагноз причины утолщения стенки желчного пузыря был установлен либо на основе гистологического исследования желчного пузыря пациентов, которым была выполнена холецистэктомия или на основе цитологического исследования после тонкоигольной аспирационной биопсии под сонографическим контролем у пациентов, у которых операция была отклонена или отложена. Одну или две последовательных серии сонографических исследований желчного пузыря проводили через 4-6 недель у пациентов, которые получали консервативную терапию, то есть, у больных с неспецифическим утолщением стенки желчного пузыря в связи с сопутствующими заболеваниями.

Анализ изображений

Все исследования и анализ изображений были проведены первым и вторым автором, которые имели более 15 лет опыта работы в ультразвуковой диагностике и не имели доступа к результатам гистологических исследований, и таким образом не знали: является ли утолщение стенки желчного пузыря доброкачественным или злокачественным. Анализ изображений доброкачественного и злокачественного утолщения стенки желчного пузыря осуществлялся на основании пороговых значений скорости сдвига волны, а также ARFI и эластографических цветных карт.

Статистический Анализ

Для статистического анализа был использован пакет программного обеспечения Analyze-It (Analyze-It – программное обеспечение, Ltd, Лидс, Англия). Чувствительность, специфичность, ложно-отрицательные и ложно-положительные значения при эластографии для обнаружения рака желчного пузыря и хронического холецистита были определены для наиболее оптимальных пороговых значений скорости сдвига волн, которые были получены при анализе площади под кривой рабочей характеристики приемника.

Тест Стьюдента был использован для того, чтобы проанализировать статистическую разницу в скоростях сдвига волны между доброкачественными и злокачественными причинами утолщения стенки желчного пузыря. Результат P <0,05 регистрировался, как статистически значимый. Плотность утолщенной стенки желчного пузыря оценивали по порядковой шкале от 1 до 3, соответственно цветам – белый, серый или черный на ARFI карте, а на эластографической карте – как зеленый, красный или смешанный. При скорости сдвига волны, скорость меньше, чем 1,0 м / с – определяли как 1, значение от 1,1 до 2,69 м / с – как 2, а значение больше 2,7 м / с – как 3 в соответствии с порядковой шкалой. К тест был проведен для того, чтобы определить уровень корреляции между эластографией, ARFI и скоростью сдвига волны. Субанализ в доброкачественной группе также был проведен для того, чтобы оценить статистически значимые различия в скорости сдвига волны между воспалительными и неспецифическими утолщениями стенки желчного пузыря из-за сопутствующих заболеваний.

Результаты

В исследование было включено 125 последовательно обследованных пациентов, которые имели признаки утолщенной стенки желчного пузыря более чем 3 мм, после проведенных в общей сложности 2000 ультразвуковых обследований. Средний возраст пациентов был 54,8 лет (95% доверительный интервал, 52.6- 57,0 лет; диапазон, 35-70 лет); 85 из них были женщины, а 40 были мужского пола. Окончательный диагноз был установлен при гистологическом исследовании 98 пациентов, в то время как 10 пациентов подверглись тонкоигольной аспирационной биопсии под сонографическим контролем для проведения цитологического обследования. Все 17 больных с неспецифическими причинами утолщения стенки из-за сосуществующих заболеваний наблюдались в динамике и имели нормальную толщину стенки при ультрасонографии на протяжении от 4 до 12 недель.

Рис.1. А. Данные количественной эластографии – скорости сдвига волны 1,0 м / с в обычной здоровой стенке желчного пузыря. B. Карта акустической лучевой импульсной визуализации нормальной стенки желчного пузыря отражает нормальную плотность стенок, что отражено ярким на серой шкале визуализации. C. Цветная эластографическая карта нормальной стенки желчного пузыря, отражает стенку пузыря в качестве мягкого объекта (сине-зеленый цвет). D. Площадь под кривой рабочей характеристики приемника для скорости сдвига волны (SWV) при различных пороговых значениях для диагностики рака желчного пузыря.

Средняя скорость сдвига волны нормальной стенки желчного пузыря была оценена в 0,99 м / с (диапазон 0.92-1.04 м / с; рисунок 1А). Изображения при акустической лучевой импульсной визуализации нормальной стенки желчного пузыря показали яркую картину, что указывает на нормальную эластичность в его стенке (рис 1 В), а замещение такой картины четко определенной однородной темной областью рассматривается как отклонение, что предполагает увеличение плотности стенки желчного пузыря. На цветных эластографических картах, нормальный желчный пузырь отображается в цвете от синего до зеленого (рис. 1С), в то время как увеличение плотности его стене визуализируется как от мозаичной картины до однородного красного на цветной карте, на которой голубой – мягкие ткани, а красные – жесткие ткани, что отражено на обоих концах шкалы. Из полученных данных в этом исследовании был получено пороговое значение скорости сдвига волны – 2,70 м / с для дифференциальной диагностики доброкачественного от злокачественного типа утолщения стенки желчного пузыря (рисунок 1D и таблица 1).

Таблица 1. Диагностические значения эластографии при разных пороговых значениях скоростей сдвига волн для прогнозирования карциномы желчного пузыря

Значения в скобках 95% доверительные интервалы. LR – указывает на соотношение негативной вероятности ; LR +  указывает на соотношение положительной вероятности; NA – не применяется; и SWV, скорость сдвига волн, для которых значение не было на уровне или выше порогового, что указывает на положительный результат.

Все значения от 1,05 до 2,69 м / сек, свидетельствовали о доброкачественном утолщение стенки желчного пузыря. Наиболее распространенным ультразвуковым диагнозом были: хронический холецистит с желчнокаменной болезнью у 68 больных (54,4%), затем острый холецистит в 21 (16,8%) и рак желчного пузыря у 19 (15,2%) пациентов, (Таблица 2).

Таблица 2. Характеристика диагнозов при диффузном утолщении стенки желчного пузыря

Средняя скорость сдвига волны при доброкачественном утолщении стенки желчного пузыря была – 1,75 м / с (95% доверительный интервал, 1.62-1.88 м / с), (рисунок 2-4). Субанализ доброкачественной группы показал, что пациенты с неспецифическим утолщением стенки желчного пузыря из-за сопутствующих заболеваний, имели среднюю скорость сдвига волны 1,09 м / с, в то время как пациенты с острым и хроническим холециститом имели средний показатель скорости сдвига волны – 1,87 м / с, при этом различия были статистически значимыми (р <0,0001). Девять пациентов с острым холециститом имели увеличенную скорость сдвига волны – больше чем 2,7 м / с и ложно-положительный результат по данным эластографии (рисунок 5).

Рис. 2. Увеличенная скорость сдвига волны до  1.49 м с у пациента с хроническим холециститом и утолщенной стенкой желчного пузыря.

Рис. 3. А. Сокращенный толстостенный желчный пузырь с камнем в поперечном сечении у пациента с хроническим холециститом, показана увеличенная скорость сдвига волны до 1,76 м / с. B. Изображения Virtual touch акустической импульсной лучевой визуализации у того же пациента с увеличенной плотностью стенки в желчном пузыре (до 6,7 мм), который показан ярким пятном справа на панеле.

Рис. 4. А. Сонограмма вдоль длинной оси показывает диффузное утолщение стенки желчного пузыря у пациента с лихорадкой Денге. В. Эластограмма того же пациента, которая показывает нормальную плотность стенки желчного пузыря со скоростью сдвига волны – 1,01 м / с.

Средняя скорость сдвига волны – 3,41 м / с (95% доверительный интервал, 3,1-3,7 м / с) была зарегистрирована у больных с раком желчного пузыря (рис. 6 и 7). Т-тест Стьюдента показал, что разница в скорости сдвига волны между доброкачественными причинами и раком желчного пузыря является статистически значимой (P < 0,0001). При пороговом значении равном 2,7 м / с, эластография показали общую точность 92,8% с чувствительностью и специфичностью 100% и 91,3%, соответственно, для диагностики карциномы желчного пузыря. При этом определялся высокий коэффициент правдоподобия 11,7 и частота ложно-положительных результатов – 8,5% (таблица 3). При пороговом значении скорости сдвига волны между 1,05 и 2,69 м / с эластография имела 100% чувствительность и специфичность для диагностики хронического холецистита. При анализе площади под кривой рабочей характеристики приемника при эластографии показатель площади под кривой составил – 0,92 (р <0,0001) для диагностики рака желчного пузыря при пороговом значении больше, чем 2,7 м / с (рис. 8).

Рис.5. А. Увеличенная плотность стенки желчного пузыря со скоростью сдвига волны –  4,05 м / с у пациента с острым холециститом. B. Изображения Virtual touch акустической импульсной лучевой визуализации у того же пациента показывает уменьшенную плотность стенки желчного пузыря на правой панели. C. Цветная эластографическая карта стенки желчного пузыря того же пациента отображает повышенную плотность стенки, что отображается красным цветом.

Рис. 6. А. Поперечная проекция при сонографии, которая показывает утолщение стенки сокращенного желчного пузыря с повышенной плотностью стенки и скоростью сдвиговой волны 3,09 м / с у пациента с раком желчного пузыря. B. Утолщенная стенка желчного пузыря того же больного с заметно увеличенной плотностью его стенки, что проявляется черным цветом на правой панели.

Анализ цветных эластографических карт показал, что 74 пациентов (59,2%) имели изоэластическую стенку желчного пузыря (зеленый цвет); 14 (11,2%) имели мозаичную стенку и 37 (29,6%) имели заметно повышенную плотность стенки (красный цвет). На цветной карте ARFI 70 стенок желчного пузыря были белого цвета, 14 – были серого цвета и 41 были черного цвета в связи с повышенной плотностью стенки. Был проведен К-тест для выявления корреляционной связи между эластографией, цветной картой ARFI и скоростью сдвига волны. При этом была выявлена умеренная корреляция между ними (κ = 0,63 между скоростью сдвига волны и цветной картой ARFI; κ = 0,55 между скоростью сдвига волны и эластографией и κ = 0,57 между эластографией и цветной картой ARFI; P <0,0001).

Рис. 7. Количественная эластограмма показывает локальное утолщение стенки шейки желчного пузыря у пациента с раком желчного пузыря, и с повышенной плотностью стенки и скоростью сдвига волны – 4,42 м / с. B. Изображения Virtual touch акустической импульсной лучевой визуализации у того же пациента с увеличенной плотностью стенки шейки желчного пузыря.

Рис. 8. Кривая рабочей характеристики приемника для скорости сдвиговой волны  (SWV), которая показывает площадь под кривой – 0,92 для диагностики рака желчного пузыря с диффузно утолщенной стенкой желчного пузыря.

Обсуждение

Утолщение стенки желчного пузыря при ультразвуковом исследовании является характерной чертой патологии желчного пузыря, даже если это неспецифическое наблюдение и, как правило, находится при различных патологиях, в том числе злокачественном поражении желчного пузыря. Высокие показатели заболеваемости раком желчного пузыря – от 8% до 28% были обнародованы для жителей Юго-Восточной Азии, при этом большинство случаев были выявлены на поздней стадии заболевания.

При ультразвуковом исследовании желчного пузыря рак обычно обнаруживается в 40% – 60% случаев после того, как желчный пузырь замещается опухолевым образованием или имеет плотное внутрипросветное образование, и у большинства пациентов, диагноз трудно поставить по изображению, когда только наблюдается диффузное утолщение стенки желчного пузыря.

Исследования были проведены с использованием спиральной КТ с техникой двойного фазового контрастирования для того, чтобы провести дифференциальную диагностику при усилении контраста стенки желчного пузыря между доброкачественными и злокачественными причинами ее утолщения. При этом чувствительность и специфичность составили  82,5% и 75,9%, соответственно. Однако при таком типе обследования практически невозможно исключить злокачественный процесс у пациентов с диффузным утолщением стенки желчного пузыря.

Насколько нам известно, эластография с помощью ARFI техники для оценки утолщения стенки желчного пузыря и дифференциальной диагностики злокачественных от доброкачественных процессов, не были описаны ранее в литературе. Это исследование показало, что все пациенты с раком желчного пузыря имели увеличенные показатели скорости сдвига волны, больше, чем пороговое значение –  2,7 м / с. Анализ результатов диагностики при различных пороговых значениях (Таблица 3) показал аналогичную чувствительность – 100% при значениях 2,7 и 2,4 м / сек, однако специфичность при этом –  91,3% и 87,3%, соответственно.

Таблица 3. Диагностическое значение эластографии для диагностики рака желчного пузыря (n = 125)

Значения в скобках – 95% доверительные интервалы. SWV указывает на скорость сдвига волны.

Была отмечена тенденция к увеличению ложноположительных результатов при пороговом значении на уровне 2,4 м / с, что уменьшало значение специфичности исследования. Поскольку пациенты с раком желчного пузыря в данном исследовании имели среднее значение скорости сдвига волны 3,41 м / с, что значительно выше, чем у пациентов с доброкачественным утолщением стенки желчного пузыря, то мы пришли к выводу, что более целесообразно использовать пороговое значение 2,7 м/с, чем 2,4 м/с. Пациенты с доброкачественным утолщением стенки желчного пузыря  имели среднее значение скорости сдвига волны 1,75 м / с, которое было значительно ниже, чем у пациентов с карциномой желчного пузыря, при этом эти различия были статистически значимыми (P < 0,0001). Скорее всего, причина этого различия заключается в том, что злокачественные ткани имеют гораздо более высокую плотность за счет увеличенной плотности опухолевых клеток по сравнению с тканями с хроническим воспалением и фиброзом. Кроме того, при использовании ARFI эластографии возможно различать воспалительное доброкачественное утолщение стенки желчного пузыря и другие неспецифические причины утолщения стенки. Эти новые данные также могут иметь важное клиническое значение при выборе между консервативным и хирургическим методом лечения таких больных. Однако, необходимо проведение отдельного исследования для того, чтобы подтвердить эффективность данной техники.

Сравнение этих результатов с результатами, показанными в предыдущих исследованиях с использованием спиральной КТ показывает, что оценка толщины стенки желчного пузыря позволяет получать полезные данные для обнаружения злокачественной опухоли желчного пузыря, особенно на ранних стадиях заболевания, которые потенциально могут влиять на принятие решения о тактике дальнейшего лечения и также оказывает влияние на долгосрочную выживаемость больных. Эластография показала специфичность 91,3% для диагностики рака желчного пузыря, с 8,5% частотой ложноположительных результатов. Ложноположительные результаты зарегистрированы у 9 пациентов с острым холециститом, которые имели увеличенную плотность стенки желчного пузыря со значением скорости сдвига волны больше чем 2,7 м / с. Мы, однако, полагаем, что ложноположительные случаи можно свести к минимуму путем объединения таких сонографических находок как присутствие периферийного ореола вокруг стенки желчного пузыря, ультразвуковой признак Мерфи и перивезикальная жидкость, а прежде всего, путем оценки клинического фона таких пациентов.

Магнитно-резонансная томография, как было показано, может быть ценным исследованием в диагностике утолщения стенки желчного пузыря, но эта техника по-прежнему играет небольшую диагностическую роль.

Магнитно-резонансная холангиопанкреатикография является проверенной модальностью для исследования аномалий желчных протоков с 100% чувствительностью для обнаружения острого холецистита, но имеет только 69% специфичность для диагностики хронического холецистита по сравнению с 96% при ультразвуковом исследовании. Из-за своей высокой стоимости и низкой специфичности, магнитно-резонансная томография не используется для диагностики хронических холециститов. Магнитно-резонансная холангиопанкреатикография в сочетании с динамической МРТ использовалась для диагностики и определения стадии рака желчного пузыря с чувствительностью до 100% для обнаружения желчных протоков и инвазии в сосуды. Однако, в начале заболевания карцинома может быть еще не видна на МРТ из-за сопутствующего фона хронического холецистита. Результаты нашего исследования с использованием ARFI эластографии сравнимы с таковыми для магнитно-резонансной томографии для ранней диагностики рака желчного пузыря; однако динамическая магнитно-резонансная томография может быть использована в дальнейшем для определения стадии рака желчного пузыря.

Потенциальные «подводные камни» для точной оценки скорости сдвига волны с помощью ARFI эластографии могут быть у пациентов, имеющих сосуществующий асцит, у пациентов с ожирением с индексом массы тела больше, чем 35 кг / м, у пациентов, которые не могут задерживать дыхание, а также у пациентов с острым холециститом. Ошибка в оценке скорости сдвига волны может произойти, если исследование проводится в прилегающей патологически измененной паренхиме печени. Однако, мы не заметили такого искажения результатов в нашем исследовании.

В заключение, по нашим сведениям, исследование, показывающее изменения плотности стенки желчного пузыря у пациентов при эластографии не проводилось ранее. Это исследование показывает, что эластография может быть легко использована у таких больных для дифференциальной диагностики доброкачественной от злокачественной причин увеличения толщины стенки желчного пузыря. Эластография имеет более высокую точность – 92,8%, что превосходит значения точности для спиральной КТ. Кроме того, эта техника может легко сочетаться с ультразвуковым исследованием, которое является основной модальностью для оценки желчного пузыря, а также она является  неинвазивной, лишенной лучевой нагрузки для пациента и экономически эффективной.