Узгодженість серійних ультрасонографічних досліджень суглобів за протоколом оцінки ушкодженнь та активності суглобової тканини (JADE) при гемофілії

Резюме

Завдання

Дослідження активності та пошкодження тканин суглобів (Joint tissueActivity and Damage Exam, JADE) – це протокол ультразвукового дослідження опорно-рухового апарату (УЗОРА) для оцінки артропатії при гемофілії в пунктах надання медичної допомоги (ПМД). Нашою метою було визначити узгодженість кроссекційного аналізу прямих досліджень тканин (протокол JADE) та клінічної оцінки стану суглобів при гемофілії [ОССГ] і функціональної оцінки суглобів (дуга) під час трьох візитів до клініки.

Методи

Ми провели проспективне дослідження дорослих (n = 44) з гемофілією (A або B) будь-якого ступеня тяжкості та артропатією на 3 північноамериканських дільницях. Ми оцінювали параметри ОССГ, загальну дугу та JADE (лікті, надп’ятково-гомілкові суглоби та коліна білатерально) на початку дослідження, через ≈12-18 місяців та через ≈24-36 місяців, а також використовували УЗОРА для оцінки епізодів болю між візитами на обстеження. Вимірювання JADE включали остеохондральні зміни, товщину хряща і розширення м’яких тканин у обстежуваних позиціях. Асоціації між суглобовою ОССГ і загальною дугою з кожною змінною JADE досліджували за допомогою моделей випадкового перехоплення.

Результати

Під час кожного візиту збільшення ОССГ і зменшення загальної дуги були пов’язані в очікуваному напрямку зі збільшенням довжини ОЗ і розростанням м’яких тканин у всіх суглобах, а також зменшенням товщини хряща в колінному суглобі. Однак асоціації ОССГ з товщиною хряща мали U-подібну форму для ліктьового і надп’ятково-гомілкового суглобів (тобто потоншення і потовщення хряща). Асоціації між загальною дугою та товщиною хряща мали схожу криву. (Майже) нормальні рівні обох суглобових параметрів (ОССГ та загальної дуги) були пов’язані з нормальними діапазонами товщини хряща. Вигляди JADE також були корисними для виявлення гемартрозу в асоціації з болями в суглобах.

Висновки

ПМД УЗОРА із застосуванням прямих вимірювань тканин з використанням протоколу JADE забезпечив кроссекційні відтворювані взаємозв’язки між результатами стану суглобів під час трьох візитів. Ці результати сприяють валідації протоколу і дозволяють проводити ітеративні адаптації, що призвело до створення версії 2 протоколу JADE.

Вступ

Протокол дослідження активності та пошкодження суглобових тканин (JADE) був розроблений для забезпечення візуалізації за допомогою ультразвукового дослідження опорно-рухового апарату (УЗОРА) в місці надання медичної допомоги (ПМД) для нерадіологів з метою оцінки ступеня та прогресування артропатії при гемофілії в амбулаторних умовах [1]. Протокол JADE використовує кількісні цифрові вимірювання (з роздільною здатністю 1/10 міліметра) для оцінки остеохондральних змін, товщини хряща та розростання м’яких тканин у сторожових положеннях ліктьового, колінного та надп’ятково-гомілкового суглобів [1]. Валідація протоколу JADE відбувалася відповідно до процесів, рекомендованих міжнародними настановами Outcomes Measures in Rheumatology (OMERACT) (“істина, дискримінація, здійсненність” [2]) для забезпечення розпізнавання патологічної тканини при артропатії [3], високої внутрішньо/між дослідниками та міжоператорської надійності [1], а також перехресних асоціацій з клінічними параметрами на початковому етапі [4].

Раніше ми повідомляли, що вимірювання суглобової тканини за протоколом JADE пов’язане з клінічною (Hemophilia Joint Health Score [ОССГ]) та функціональною (загальна дуга) оцінкою суглобів на початковому етапі у людей з гемофілією (ЛЗГ), які страждають від широкого спектру артропатичних проявів. Попередні зусилля були обмежені одноразовими вимірюваннями в крос-секційному когортному аналізі [4]. У цьому дослідженні ми додатково оцінюємо надійність вимірювань JADE на тій самій когорті, оцінюючи крос-секційний зв’язок прямих досліджень тканин з клінічними та функціональними оцінками суглобів, виконаних послідовно під час кількох візитів до клініки (з інтервалом ≈1 рік) протягом проспективного ≈3-річного періоду дослідження. Ці аналізи були спрямовані на визначення узгодженості таких асоціацій для оцінок за протоколом JADE при різних візитах до клініки з плином часу згідно з настановами OMERACT [2], які рекомендують ітеративну валідацію.

Матеріали та методи

Відбір пацієнтів

У період з травня 2016 року по квітень 2019 року ми набирали дорослих (віком ≥ 18 років) ЛЗГ (гемофілія А або В) незалежно від ступеня тяжкості в трьох центрах лікування гемофілії в США (Центр ортопедичного лікування гемофілії в Лос-Анджелесі, Каліфорнійський університет у Сан-Дієго та Вашингтонський центр з вивчення порушень згортання крові). ЛЗГ були включені, якщо вони мали принаймні один артропатичний суглоб, визначений за шкалою ОССГ, яка нещодавно була валідована для використання у дорослих ЛЗГ [5]. Показники ОССГ повинні були мати значення не менше трьох балів або вище, щоб припустити наявність артропатичних змін [6]. Окрім відсутності артропатії за цими критеріями, інших критеріїв виключення з дослідження не було. Кожен пацієнт здійснив три візити до свого лікувального центру протягом приблизно 2-3 років. Тут представлені крос-секційні результати, отримані під час кожного візиту, без включення поздовжніх аналізів. Дослідження було схвалено Інституційними наглядовими радами установ, що брали участь у дослідженні (Institutional Review Board #:120,510). Кожен пацієнт та/або його законний представник надав письмову інформовану згоду на участь у дослідженні. Дослідження проводилося відповідно до Гельсінської декларації.

Оцінка стану суглобів

Стан обох ліктьових, колінних та надп’ятково-гомілкових суглобів оцінювали за допомогою ОССГ, загальної дуги та ПМД УЗОРА протягом трьох періодів (“візитів”): на початку дослідження (початковий), через ≈12-18 місяців (” середній “) та через ≈24-36 місяців (” заключний “). Візити до лікаря проводилися, коли пацієнти перебували у звичайному стані здоров’я. Пацієнтів також обстежували впродовж 48 годин при виникненні гострого болю в суглобах. Ми використовували ОССГ версії 2.1 (ОССГ для кожного суглоба: 0 найкращий, 20 найгірший; загальний ОССГ для 6 суглобів разом: 0 найкращих, 120 найгірших [6]). ОССГ версії 2.1 – це загальноприйнята оцінка результатів, яка дає клінічну оцінку для кожного суглоба, підсумовуючи набряк, тривалість набряку, біль, силу, втрату об’єму рухів, м’язову атрофію та крепітацію. ОССГ проводив ліцензований фізичний терапевт з досвідом роботи в загальній практиці понад 5 років і приблизно 2 роки досвіду роботи з пацієнтами з гемофілією (BS, PA, CB). Фізичні терапевти пройшли навчання з проведення ОССГ відповідно до інструкцій та рекомендацій, наданих в онлайн-тренінгах та відеомодулях, розроблених Міжнародною дослідницькою групою з профілактики. Загальну дугу, функціональну оцінку суми ступенів згинання та розгинання в діапазоні рухів (ДР), вимірювали за допомогою гоніометрії [7,8,9]. Вищі показники ОССГ та нижчі показники загальної дуги відображають гірший стан суглобів.

Візуалізація ПМД УЗОРА

Вимірювання ПМД УЗОРА проводили за допомогою ультразвукового апарату високої роздільної здатності GE Logiq S8 (General Electrics, Fairfield, Connecticut) з просторовою візуалізацією в реальному часі, високочастотним лінійним датчиком з відтінками сірого (B-режим) 8-15 МГц та можливостями усунення кількості артефактів реверберації відповідно до рекомендацій виробників. У кожній установі, що брала участь у дослідженні, зображення отримували спеціалісти з досвідом роботи не менше, 3 років які мають справу з пацієнтами з гемофілією, які пройшли формальну підготовку на акредитованому курсі UCSD CME (https://cme.ucsd.edu/httc/index.html) в ПМД УЗОРА. Два лікарі (AvD та BS) сертифіковані в УЗОРА Альянсом з сертифікації та підвищення кваліфікації лікарів (APCA), а PA та CB перебували в процесі сертифікації (PA зараз сертифікований). Зображення були отримані за протоколом JADE версії 1 [1]. Під час усіх візитів до Центру ортопедичного лікування гемофілії в Лос-Анджелесі (CB) та Вашингтонського центру порушень згортання крові (BS) працювали одні й ті ж самі оператори. В Каліфорнійському університеті в Сан-Дієго було два оператори (PA і AF). У 21 стандартному положенні в ліктьовому, колінному та надп’ятково-гомілковому суглобах оцінювали товщину хряща, остеохондральні зміни та розростання м’яких тканин. Товщину хряща та остеохондральні зміни вимірювали на ліктьовому суглобі по короткій та довгій осі, колінному суглобі по короткій осі, по довгій осі на медіальному та латеральному виростках стегнової кістки ззаду та спереду, а також на куполі таранної кістки надп’ятково-гомілкового суглоба (коротка вісь для остеохондральних змін та довга вісь – для товщини хряща). Розширення м’яких тканин вимірювали в ліктьовій ямці, медіальній та латеральній западинах колінного суглоба та передній западині надп’ятково-гомілкового суглоба. До м’яких тканин належать жирові прошарки, синовіальна оболонка та капсульні м’якотканинні структури, які визначаються як конгломерат, оскільки вони не можуть бути диференційовані за допомогою ПМД УЗОРА у патологічних станах [3]. Погіршення стану суглобів відображається збільшенням протяжності остеохондральних змін, зменшенням товщини хряща та/або збільшенням розростання м’яких тканин. Оцінка УЗОРА під час больових епізодів включає сонопальпацію для оцінки та зміщення внутрішньосуглобового матеріалу в суглобових западинах для розрізнення простих і складних (кров’янистих) випотів [10].

Статистичний аналіз

Результати представлені на рівні суглобів (JADE): ліктьового, колінного та надп’ятково-гомілкового суглобів. Для кожного суглоба ми досліджували два результати: суглобову ОССГ та загальну дугу. Значення ОССГ не були нормально розподілені, а скоріше позитивно зміщені, тому ми застосували перетворення квадратного кореня, де sqrtОССГ = √(0,5 + ОССГ). На відміну від цього, від’ємний нахил значень для загальної дуги був виправлений за допомогою перетворення, що відображає [11], де перетворене значення Y = ln(170 – Загальна дуга).

Трьома предикторами були вимірювання JADE УЗОРА протяжності остеохондральних змін, товщини хряща та розростання м’яких тканин. Значення, які не були нормально розподілені і могли мати непропорційний вплив на оцінки, перед аналізом були перетворені в логарифмічну функцію. Значення, які перевищували 3,29 стандартних відхилень від середнього значення, вважалися отриманими з іншої популяції (P < 0,001) [11]. Вони були класифіковані як похибки і виключені з аналізу.

Для кожного візиту (початковий, середній та заключний) ми будували графіки та розраховували криву найкращої відповідності для зв’язку між кожним предиктором змінної JADE та двома результатами. Оскільки кожен суб’єкт мав лівий і правий суглоби, ми скоригували внутрішньоіндивідуальну кореляцію, підібравши моделі випадкового перехоплення [12], щоб обчислити лінію, яка найкраще описує зв’язок між предикторами та результатами. Криві були підігнані шляхом додавання поліноміальних членів. Як раніше описали Меслех Шаєб та  співавт. [4], зв’язок між результатом і змінною JADE було показано за допомогою коефіцієнта регресії b і 95% довірчого інтервалу. Використання дзеркального перетворення для загальної дуги означає, що від’ємний коефіцієнт регресії вказує на позитивний зв’язок між результатом і незалежною змінною, і навпаки [4]. У квадратичній моделі зв’язок описувався двома коефіцієнтами регресії b1 і b2 [4]. Ми побудували криві для початкового, середнього та кінцевого візитів на одному графіку. Якщо тести на паралельність і рівність перехоплень не показували відмінностей, ми робили висновок, що три криві збігаються [13]. Для оцінки гострих больових епізодів у суглобах застосовували описову статистику.

Результати

Характеристики пацієнтів

У таблиці 1 наведено основні характеристики 44 учасників дослідження. Середній вік становив 36 років (інтерквартильний розмах [ІКР]: 28, 49). Більшість учасників були білими, мали важку форму гемофілії А та отримували профілактичну заміну фактора. Час між початковим і кінцевим візитами становив від 1 до 2,9 року з медіаною 1,6 року (ІКР: 1,3, 1,9). Три чверті учасників спостерігалися протягом майже 2 років. Жоден з учасників не переніс гемартроз або травму протягом 3 місяців, що передували оціночним візитам.

Таблиця 1 Базові характеристики

1. ОССГ Гемофілія оцінка стану суглобів
2. aзначення виражені як N (%)
3. bзначення, виражені як медіана [інтерквартильний розмах]

Асоціації вимірювання JADE ПМД УЗОРА з ОССГ та загальною дугою

Ефект від трансформацій

Трансформація загальних значень ОССГ дещо покращила розподіл з точки зору кращого наближення до нормального (тест Колмогорова-Смірнова для двох вибірок): D = 0,117, p = 0,130 для ОССГ; D = 0,095, p > 0,150 після трансформації). Порівняння припасування до нормального розподілу на рівні суглоба показало, що трансформація ОССГ призвела до невеликого покращення для коліна; трансформація загальної дуги дещо покращила припасування для ліктьового, колінного та надп’ятково-гомілкових суглобів. Вплив на моделі можна проілюструвати за допомогою аналізу залишків і стандартних помилок. Перетворення ОССГ принесло невеликі покращення залишків моделі для ліктя та надп’ятково-гомілкового суглоба, але не для коліна. Перетворення повної дуги дещо покращило залишки для ліктя і коліна, але не для надп’ятково-гомілкового суглоба. Моделі із залишками, ближчими до нормальних, дали регресійні оцінки з меншими стандартними помилками і, відповідно, вужчими довірчими інтервалами. Таким чином, трансформація призвела до більш точних оцінок для двох третин моделей.

Лікті

Під час кожного з трьох візитів спостерігався позитивний зв’язок між ОССГ та збільшенням довжини остеохондральних змін на головці плечової кістки та розростанням м’яких тканин в ліктьовій ямці (зобр. 1а та 1c). Щодо товщини хряща головки плечової кістки, то ОССГ був найнижчим (≈0-2) при товщині хряща ≈0,1-0,15 см (нормальний діапазон становить 0,04-0,18 [14]), але збільшувався, коли товщина хряща була або меншою за 0,1, або більшою за 0,15 см (зобр. 1b).

Зобр. 1 

Ліктьовий суглоб: Зв’язок змінних обстеження активності суглобової тканини та пошкодження з ОССГ та загальною дугою в кожній часовій точці. Кожен пацієнт мав три часові точки (початковий, середній та заключний візит до клініки). У кожній точці часу представлено зв’язок між показниками ОССГ та змінними JADE: a протяжність остеохондральних змін; b товщина хряща; і c та розростання м’яких тканин ліктьової ямки. У кожній часовій точці представлено зв’язок між загальною кількістю дуг і змінними JADE: d протяжністю остеохондральних змін; e товщиною хряща; f розростання м’яких тканин ліктьової ямки. JADE: Дослідження активності та пошкодження суглобових тканин; ОССГ: Оцінка стану суглобів при гемофілії

Зміни загальної дуги відбувалися за аналогічною схемою. На кожному візиті зменшення загальної дуги було пов’язане зі збільшенням остеохондральних змін і більшим розростанням м’яких тканин (зобр. 1d і 1f). Також, як і при ОССГ, загальна дуга була найвищою при товщині хряща головки плечової кістки ≈0,1-0,15 см і зменшувалася з потоншенням хряща (зобр. 1e).

Коліно

Під час кожного з трьох візитів спостерігався позитивний зв’язок між ОССГ та збільшенням протяжності остеохондральних змін у ділянці надколінно-стегнового суглоба, а також більшим розростанням м’яких тканин у медіальній та латеральній западинах (Зобр. 2a та 2c). Зростання ОССГ також асоціювалося зі зменшенням товщини хряща в просторі надколінно-стегнового суглоба за відносно лінійною траєкторією (зобр. 2b).

Зобр. 2

Коліно: Асоціація змінних обстеження активності та пошкодження суглобової тканини з ОССГ та загальною дугою в кожній часовій точці. Кожен пацієнт мав три часові точки (початковий, середній та заключний візит до клініки). У кожній точці часу представлено зв’язок між ОССГ та змінними JADE: a протяжність остеохондральних змін; b товщина хряща; c розширення м’яких тканин у середніх латеральних та медіальних заглибленнях. У кожній часовій точці представлено зв’язок між загальною кількістю дуг та змінними JADE: d протяжністю остеохондральних змін; e товщиною хряща; f розширенням м’яких тканин середньої латеральної та медіальної заглибини. JADE: Дослідження активності та пошкодження суглобових тканин; ОССГ: Оцінка стану суглобів при гемофілії

Зміни загальної дуги відбувалися за аналогічною схемою, демонструючи майже лінійний зв’язок загальної дуги з остеохондральними змінами та розширенням м’яких тканин (зобр. 2d і 2f). Однак для товщини хряща була помітна перевернута U-подібна форма, коли значення загальної дуги були найвищими, коли товщина хряща була в межах норми (від 0,2 до 0,3 см [15]), але зменшувалися, коли товщина хряща була нижче 0,2 см або вище 0,3 см (зобр. 2e).

При вимірюванні остеохондральних змін і товщини хряща по довгій осі на передньому і задньому виростках стегнової кістки, медіально або латерально, не було виявлено жодних асоціацій для ОССГ або загальної дуги (результати не показані).

Надп’ятково-гомілковий суглоб

Під час кожного візиту спостерігався позитивний зв’язок між ОССГ зі збільшенням протяжності остеохондральних змін на куполі таранної кістки та більшим розширенням капсули в передній великогомілково-надп’ятковій заглибині (зобр. 3а і 3с). Щодо товщини хряща на куполі таранної кістки, то ОССГ був найнижчим (≈0-2) при товщині хряща ≈0,05-0,1 см, але збільшувався, коли товщина хряща була нижче 0,05 см або вище 0,1 см (зобр. 3b) нормальний діапазон становить 0,1-0,17 мм [16]).

Зобр. 3

Надп’ятково-гомілковий суглоб: зв’язок змінних обстеження активності суглобових тканин і пошкоджень з ОССГ і загальною дугою в кожній точці часу. Кожен пацієнт мав три часові точки (початковий, середній та заключний візит до клініки). У кожній точці часу представлено зв’язок між ОССГ та змінними JADE: a протяжність остеохондральних змін; b товщина капсули; і c товщина хряща. У кожній часовій точці представлено зв’язок між загальною кількістю дуг і змінними JADE: d протяжністю остеохондральних змін; e товщиною капсули; і f товщиною хряща. JADE: Дослідження активності та пошкодження суглобових тканин; ОССГ: Оцінка стану суглобів при гемофілії

Зміни загальної дуги відбувалися за аналогічною схемою. На кожному візиті зменшення загальної дуги було пов’язане зі збільшенням довжини остеохондральних змін і більшим розширенням капсули (зобр. 3d і 3f). Що стосується ОССГ, то погіршення загальної дуги спостерігалося, коли товщина хряща була нижче 0,075 або вище 0,1 см (зобр. 3e).

Оновлення протоколу JADE версії 2

Для ліктьового та надп’ятково-гомілкового суглобів дозорні позиції не змінилися порівняно з попередньою версією, оскільки відповідні асоціації остеохондральних змін, товщини хряща та досліджень м’яких тканин з ОССГ та загальною дугою, зроблені під час трьох візитів, були узгодженими.

Для колінного суглоба дозорна позиція в просторі колінного суглоба по короткій осі залишилася, оскільки відповідні асоціації остеохондральних і хрящових досліджень з ОССГ і загальною дугою, виконаних під час трьох візитів, були достовірними. Однак оцінка переднього і заднього виростків по довгій осі не показала жодних кореляцій, тому не була визнана корисною і була вилучена з протоколу JADE. Відповідні асоціації клінічного та функціонального стану суглоба з вимірюваннями розширення м’яких тканин у медіальній та латеральній западинах були узгодженими і тому будуть продовжені.

Оцінка гострого болю в суглобах

Дев’ятнадцять пацієнтів мали 33 епізоди болю (Надп’ятково-гомілковий суглоб: n = 15, ліктьовий суглоб: n = 9, колінний суглоб: n = 7, плечовий суглоб: n = 1, тазостегновий суглоб: n = 1), з яких 24 епізоди (72%) були пов’язані з кровотечею, а 9 епізодів не були пов’язані з кровотечею (28%), що було підтверджено за допомогою УЗОРА. Оцінка УЗОРА показала, що етіологія болю, яку пацієнт сприймав як наявність або відсутність гемартрозу, була правильною у 20 випадках (60%). УЗОРА підтвердила, що 16/24 (66%) епізодів кровотечі, які пацієнт сприймав як гемартроз, дійсно були гемартрозами, тоді як відсутність гемартрозу була підтверджена для 4/9 (44%) епізодів, які пацієнт сприймав як такі, що не супроводжувалися кровотечею.

Обговорення

У цій когорті асоціації між внутрішньосуглобовими структурними дослідженнями за протоколом JADE з клінічними показниками ОССГ і загальною дугою в кровоточивих суглобах (ліктьових, колінних і надп’ятково-гомілкових) були відтворені при кожному візиті. Перехресні оцінки були послідовними протягом досить тривалого часу (період дослідження в середньому становив трохи більше півтора року), протягом якого очікуються зміни стану суглобів у старіючих ЛЗГ [17]. Більше того, узгодженість зберігалася, незважаючи на широкий спектр суглобових проявів при гемофілії, про що свідчить значний діапазон ОССГ.

Раніше ми вже повідомляли про асоціації JADE з клінічним параметром (ОССГ) та функціональною оцінкою (загальна дуга) артропатії при гемофілії під час початкового візиту в цій когорті [4]. Аналіз, представлений тут, додає узгодженість цих асоціацій під час трьох візитів до клініки протягом 1-3 років у тій самій когорті. Зокрема, під час кожного візиту погіршення показників ОССГ та загальної дуги корелювало з остеохондральними змінами та розширенням м’яких тканин, виміряними за допомогою ПМД УЗОРА, в очікуваному напрямку. Однак і в ліктьовому, і в колінному суглобах спостерігалася U-подібна крива залежності ОССГ від товщини хряща. Загальна дуга збільшувалася зі збільшенням товщини хряща, досягаючи плато для ліктьового і Надп’ятково-гомілкового суглобів, а для колінного суглоба вона зменшувалася зі збільшенням товщини хряща. Коли товщина хряща вимірювалася в межах або близько до нормального діапазону, показники ОССГ були найнижчими, а показники загальної дуги – найвищими, тобто здоров’я суглобів було найкращим. Порівняно зі здоровими людьми, пацієнти з остеоартрозом можуть мати зміни хряща в обох напрямках (“стоншення” і “потовщення”), що виявляється за допомогою магнітно-резонансної томографії [18]. Потовщення або гіпертрофія хряща може відбуватися до втрати хряща, що спостерігається на більш пізніх стадіях. У дослідженнях на тваринах збільшення товщини хряща може відображати дегенеративний артрит, включаючи синтез матриксу de novo, гіпертрофію хряща і синовії та/або фіброз [19]. Тут ми спостерігали не тільки витончення хряща (як очікувалося), але й потовщення хряща, обидва з яких були пов’язані з погіршенням стану здоров’я суглобів. Ми припускаємо, що ці зміни можуть представляти різні стадії остеоартрозу в кровоточивих суглобах, що зумовлює необхідність проведення більших довготривалих досліджень для визначення пов’язаних з ними якісних структурних змін, таких як втрата прозорості хряща та підвищення його ехогенності [20].

Виходячи з цих результатів, очевидно, необхідні нові дослідження для вивчення ультрасонографічних особливостей потовщення хряща, ехогенних і структурних змін у кровоточивих суглобах у зв’язку зі станом здоров’я та функцією суглобів, включаючи кореляцію з візуальними та гістологічними дослідженнями живих суглобових експлантатів або трупів.

Виявлені в цій когорті серійні крос-секційні асоціації прямих вимірювань тканин за допомогою УЗОРА з ОССГ та/або загальною дугою є ще одним кроком вперед у процесі валідації протоколу JADE в ітеративній манері. Оновлена версія 2 протоколу JADE (2-е видання, доповнення 2) була розроблена шляхом вилучення декількох позицій датчика для колінного суглоба, які повинні були забезпечити зображення цілісності кістково-хрящової тканини на медіальному і латеральному передньому і задньому виростках. Ці знімки були вилучені через відсутність зв’язку з клінічними та функціональними параметрами здоров’я суглоба. На противагу цьому, вимірювання хряща в стегново-надколіночному просторі виявило зв’язок з ОССГ та загальною дугою під час кожного візиту. На основі цих коригувань, нова версія JADE 2, орієнтована на прямі вимірювання тканин, включає 3 ракурси ліктьового суглоба, 3 ракурси колінного суглоба (раніше було 7) і 2 ракурси надп’ятково-гомілкового суглоба. Додаткові ракурси, що дозволяють якісно оцінити інші аномалії опорно-рухового апарату, включаючи (кров’янисті) випоти, залишилися без змін.

Отримання зображення, включаючи вимірювання, є швидким і займає лише ≈1-2 хв на один огляд. Таким чином, після видалення сторонніх ракурсів колінного суглоба, JADE версії 2 є більш компактним і спрощеним інструментом для амбулаторної візуалізації колінного суглоба. УЗОРА, використовуючи зображення протоколу JADE для оцінки суглобових западин, виявився також цінним інструментом для оцінки виникнення гемартрозу під час больових епізодів у суглобах. Це видається клінічно цінним з огляду на ненадійність симптомів, пов’язаних з гемартрозом, які сприймаються пацієнтами [21, 22], що призвело до частого використання УЗОРА за цим показанням у клініках гемофілії [23].

До обмежень дослідження можна віднести 1) відсутність можливості застосування у дітей, 2) нездатність УЗОРА окреслити глибокі суглобові структури, 3) Обізнаність на рахунок проведення дослідження лікарів, які виконують УЗОРА, на ОССГ і загальну дугу, 4) нездатність ПМД УЗОРА забезпечити повну діагностичну ультразвукову оцінку через обмежені дозорні позиції, і 5) відсутність узагальнення для зовнішніх груп населення. Крім того, дослідження припускає, що зміни структур суглобової тканини здебільшого пов’язані з наслідками кровотечі спричиненої гемофілією. Залучення раннього остеоартрозу або кристалічного артриту видається малоймовірним з огляду на молодий вік когорти (середній вік = 36 років). Так само малоймовірною видається наявність запального/ревматоїдного артриту, виходячи з відсутності їх клінічних характеристик.

Висновки

Це дослідження продемонструвало, що серійні крос-секційні взаємозв’язки між безпосередніми вимірюваннями тканин, зробленими за допомогою ПМД УЗОРА з використанням протоколу JADE, і результатами стану здоров’я суглобів були відтворені в трьох випадках, розділених багатьма місяцями, для 8 з 12 дозорних положень датчика, що використовувалися для вимірювань в Надп’ятково-гомілкових, ліктьових і колінних суглобах. Результати стану суглобів не обмежувалися клінічними оцінками ОССГ, але також включали функціональні оцінки (загальна дуга) як важливий параметр для повсякденної мобільності. Дослідження тканин включали розростання м’яких тканин (синовіальних) в суглобових западинах, а також остеохондральні зміни та товщину хряща. Прагнення довести цінність позицій (ракурсів) датчика через повторювані асоціації з клінічними та функціональними параметрами з плином часу призвело до виключення 4 ракурсів з протоколу JADE, в той же час посилюючи обґрунтованість решти 8 ракурсів. Ці 8 позицій (3 для ліктьового суглоба, 3 для колінного суглоба, 2 для надп’ятково-гомілкового суглоба) повинні забезпечити швидке проведення об’єктивних та клінічно/функціонально значущих вимірювань суглобової тканини в клінічній практиці.

Таким чином, ці результати сприяють валідації протоколу JADE на декількох рівнях і дозволили провести ітеративні адаптації, в результаті яких з’явилася версія 2 протоколу JADE, що додається до цього рукопису.

Абревіатури

УЗОРА:

Протокол ультразвукового дослідження опорно-рухового апарату

ПМД:

Пункт надання медичної допомоги

ОССГ:

 Клінічна оцінка стану суглобів при гемофілії

JADE:

Joint TissueActivity and Damage Exam
Дослідження активності та пошкодження тканин суглобів

ІКР:

Інтерквартильний розмах

ЛЗГ:

Люди з гемофілією

ДР:

Діапазон рухів

Посилання на джерела

1. Volland LM, Zhou JY, Barnes RFW, Kruse-Jarres R, Steiner B, Quon DV, et al. Development and Reliability of the Joint Tissue Activity and Damage Examination for Quantitation of Structural Abnormalities by Musculoskeletal Ultrasound in Hemophilic Joints. J Ultrasound Med. 2019;38(6):1569–81.
2. Tugwell P, Boers M, Brooks P, Simon L, Strand V, Idzerda L. OMERACT: an international initiative to improve outcome measurement in rheumatology. Trials. 2007;8:38.
3. von Drygalski A, Moore RE, Nguyen S, Barnes RFW, Volland LM, Hughes TH, et al. Advanced Hemophilic Arthropathy: Sensitivity of Soft Tissue Discrimination With Musculoskeletal Ultrasound. J Ultrasound Med. 2018;37(8):1945–56.
4. Mesleh Shayeb A, Barnes RFW, C. H, Aguero P, Steiner B, Bailey C, et al. Quantitative measurements of haemophilic joint tissues by point-of-care musculoskeletal ultrasound: Associations with clinical and functional joint outcome parameters. Haemophilia. 2021; 27:866-75.
5. St-Louis J, Abad A, Funk S, Tilak M, Classey S, Zourikian N, et al. The Hemophilia Joint Health Score version 2.1 Validation in Adult Patients Study: A multicenter international study. Res Pract Thromb Haemost. 2022;6(2):e12690.
6. Poonnoose PM, Hilliard P, Doria AS, Keshava SN, Gibikote S, Kavitha ML, et al. Correlating clinical and radiological assessment of joints in haemophilia: results of a cross sectional study. Haemophilia. 2016;22(6):925–33.
7. Chapleau J, Canet F, Petit Y, Laflamme GY, Rouleau DM. Validity of goniometric elbow measurements: comparative study with a radiographic method. Clin Orthop Relat Res. 2011;469(11):3134–40.
8. Peters PG, Herbenick MA, Anloague PA, Markert RJ, Rubino LJ 3rd. Knee range of motion: reliability and agreement of 3 measurement methods. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2011;40(12):E249–52.
9. Brockett CL, Chapman GJ. Biomechanics of the ankle. Orthop Trauma. 2016;30(3):232–8.
10. Nguyen S, Lu X, Ma Y, Du J, Chang EY, von Drygalski A. Musculoskeletal ultrasound for intra-articular bleed detection: a highly sensitive imaging modality compared with conventional magnetic resonance imaging. J Thromb Haemost. 2018;16(3):490–9.
11. Tabachnick B, Fidell L. Using Multivariate Statistics. 6th ed. Boston, MA: Pearson; 2013.
12. Shoukri M, Chaudhary M. Analysis of correlated data with SAS and R. Boca Raton, FL: Chapman & Hall/CRC; 2007.
13. Kleinbaum D, Kupper L, Nizam A, Muller K. Applied regression analysis and other multivariable methods. Belmont, CA: Thomson Brooks/Cole; 2008.
14. Giannicola G, Spinello P, Scacchi M, Gumina S. Cartilage thickness of distal humerus and its relationships with bone dimensions: magnetic resonance imaging bilateral study in healthy elbows. J Shoulder Elbow Surg. 2017;26(5):e128–36.
15. Bedewi MA, Elsifey AA, Naguib MF, Saleh AK, Nwihadh NB, Abd-Elghany AA, et al. Sonographic assessment of femoral cartilage thickness in healthy adults. J Int Med Res. 2020;48(8):300060520948754.
16. Adam C, Eckstein F, Milz S, Putz R. The distribution of cartilage thickness within the joints of the lower limb of elderly individuals. J Anat. 1998;193:203–14.
17. Manco-Johnson MJ, Kempton CL, Reding MT, Lissitchkov T, Goranov S, Gercheva L, et al. Randomized, controlled, parallel-group trial of routine prophylaxis vs. on-demand treatment with sucrose-formulated recombinant factor VIII in adults with severe hemophilia A (SPINART). Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2013;11(6):1119-27.
18. Buck RJ, Wyman BT, Le Graverand MP, Hudelmaier M, Wirth W, Eckstein F, et al. Osteoarthritis may not be a one-way-road of cartilage loss–comparison of spatial patterns of cartilage change between osteoarthritic and healthy knees. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18(3):329–35.
19. Adams ME, Brandt KD. Hypertrophic repair of canine articular cartilage in osteoarthritis after anterior cruciate ligament transection. J Rheumatol. 1991;18(3):428–35.
20. Lee CL, Huang MH, Chai CY, Chen CH, Su JY, Tien YC. The validity of in vivo ultrasonographic grading of osteoarthritic femoral condylar cartilage: a comparison with in vitro ultrasonographic and histologic gradings. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16(3):352–8.
21. Ceponis A, Wong-Sefidan I, Glass CS, von Drygalski A. Rapid musculoskeletal ultrasound for painful episodes in adult haemophilia patients. Haemophilia. 2013;19(5):790–8. 
22. Berro M, Elichiry M, Wasen K, Insagaray J, Rodriguez I. Use of ultrasound for evaluation of painful joint episodes perceived as haemarthrosis in adult patients with severe haemophilia. Haemophilia. 2018;24(3):e124–5.
23. Ignas DM, Doria AS, von Drygalski A, Blanchette VS, Chang EY, Dover S, et al. Use of ultrasound for assessment of musculoskeletal disease in persons with haemophilia: Results of an International Prophylaxis Study Group global survey. Haemophilia. 2020;26(4):685–93.