Хронічна інфекція,а саме вірус гепатиту С, залишається важливою проблемою охорони здоров’я, а оцінка фіброзу печінки має важливе значення для прогнозу і вирішення питання про лікування цих пацієнтів. Оцінка фіброзу печінки може бути виконана за допомогою інвазивної біопсії печінки (liver biopsy – LB) або неінвазивними методами, які включають в себе еластографію або серологічні тести. ARFI еластографія має дуже хорошу позитивну прогностичну цінність (93,2%) для прогнозування наявності значного фіброзу і відмінну негативну прогностичну цінність (97,8%) для виключення наявності компенсованого цирозу печінки.
Simona Bota, Ioan Sporea, Roxana Şirli, Alina Popescu, Oana Gradinaru-Taşcău
Відділення гастроентерології та гепатології, університет медицини і фармації Віктора Бабеша, Тімішоара, Румунія
РЕЗЮМЕ
Мета
Оцінити, наскільки часто ми “пропускаємо” хворих на хронічний гепатит С, принаймні зі значним фіброзом (F≥2) і з компенсованим цирозом, на основі порогових значень еластографічного методу акустичної променевої імпульсної візуалізації – acoustic radiation force impulse (ARFI), запропонованих в мета–аналізі.
Матеріали і методи
В наше дослідження було включено 132 пацієнта з хронічним гепатитом С, яких оцінювали за допомогою ARFI і за допомогою біопсії печінки (liver biopsy – LB), в один і той же час. Надійними вимірами вважалися: середнє значення жорсткості 10 вимірювань жорсткості печінки (liver stiffness – LS) проведені з інформативністю ≥60% і міжквартильним інтервалом <30%. Для прогнозування F≥2 і F = 4 ми використовували порогові значення LS, запропоновані в останньому опублікованому мета-аналізі: 1,35 м / с і 1,87 м / с, відповідно.
Результати
Надійні вимірювання LS за допомогою ARFI були отримані у 117 пацієнтів (87,9%). У нашому дослідженні, 58 пацієнтів (49,6%) мали значення LS <1,35 м / с; з них 75,8% мали F≥2 по LS. З 59 хворих (50,4%) із значенням LS ≥1.35 м / с, лише 6,8% мали F0 або F1 при LB. Крім того, в нашому дослідженні, 88 пацієнтів (75,3%) мали значення LS <1.87 м / с; з них тільки 2,2% мали F4 при LB. З 29 пацієнтів (24,7%) із значенням LS ≥ 1.87 м / с, 41,3% мали F4 при LB. Для прогнозування значного фіброзу і цирозу печінки досліджували підвищення рівнів амінотрансфераз, які пов’язані з помилковою класифікацією пацієнтів, в одновимірному і багатовимірному аналізі.
Висновки
ARFI еластографія має дуже хорошу позитивну прогностичну цінність (93,2%) для прогнозування наявності значного фіброзу і відмінну негативну прогностичну цінність (97,8%) для виключення наявності компенсованого цирозу печінки.
ВСТУП
Хронічна інфекція,а саме вірус гепатиту С, залишається важливою проблемою охорони здоров’я, а оцінка фіброзу печінки має важливе значення для прогнозу і вирішення питання про лікування цих пацієнтів. Оцінка фіброзу печінки може бути виконана за допомогою інвазивної біопсії печінки (liver biopsy – LB) або неінвазивними методами, які включають в себе еластографію або серологічні тести.
Акустична променева імпульсна візуалізація – acoustic radiation force impulse (ARFI) є “точковим” зсувнохвильовим еластографічним методом діагностики. Сила, що використовується, є динамічною і індукована ультразвуком. Зсув тканин проводиться за допомогою акустичного променевого силового імпульсу, що викликає невелику деформацію, більшою мірою в твердих тканинах, ніж у м’яких. Швидкість зсуву хвилі вимірюється ультразвуковим апаратом і виражається в метрах / секунду (м / с).
В останні роки були опубліковані кілька досліджень і мета-аналізів, які повідомляють про ефективність цього методу для неінвазивної оцінки фіброзу печінки, але не існує доступної інформації про ефективність порогових значень, отриманих при мета-аналізі, для прогнозування різних стадій фіброзу печінки в повсякденній клінічній практиці.
Метою нашого дослідження була оцінка того, як часто ми “пропускаємо” хворих на хронічний гепатит С, принаймні зі значним фіброзом (F≥2) і з компенсованим цирозом, на основі порогових значень еластографічного методу акустичної променевої імпульсної візуалізації (ARFI), запропонованих в мета-аналізі.
МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ
Пацієнти
У наше ретроспективне дослідження було включено 132 пацієнта з хронічним гепатитом С, які були обстежені в нашому відділі під час однієї сесії, за допомогою ARFI еластографії і LB (і більшості з них також проведена транзієнтна еластографія, Fibroscan), в період з жовтня 2009 по квітень 2013 року. Діагноз хронічної інфекції вірусного гепатиту С формулювався наступним чином: позитивний тест на сироваткові антитіла анти-HCV не менше 6 місяців і виявлена РНК вірусу гепатиту С в сироватці, за допомогою полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі (ПЛР ARN-HCV). У жодного з пацієнтів не було поєднання з вірусним гепатитом В або вірусом імунодефіциту людини. Також у жодного з пацієнтів не було вогнищевих уражень печінки або асциту при ультрасонографії. Наше дослідження було схвалено місцевим Комітетом з етики і відповідало Гельсінкській декларації про права людини 1975 року.
ARFI еластографія
ARFI була виконана у всіх пацієнтів, в стані натще, за допомогою ультразвукової системи Siemens Acuson S2000 з Virtual Touch Tissue Quantification (Siemens AG, Ерланген, Німеччина) та датчиком 4C1. Сканування проводили між ребрами в положенні пацієнта лежачи на спині, у правій долі печінки (сегмент V/VIII). “Вікно” з наперед визначеним розміром: 5 мм шириною і 10 мм довжиною, розташовувалося оператором в зоні, вільній від судин, на 1-2 см під капсулою печінки. Для сканування застосовувався мінімальний тиск датчика, пацієнтів просили затримати дихання на мить, для того, щоб звести до мінімуму дихальні рухи. У кожного пацієнта ми прагнули отримати 10 інформативних вимірювань LS, виконаних в одному і тому ж місце в правій частці печінки, потім розраховувалась медіана всіх 10 вимірів, результат вимірювався в м/с. Якщо вимірювання не було дійсним, то на екрані було відображено “XXX”. Надійними LS вимірами вважалися середні значення з 10 інформативних вимірювань з міжквартильним інтервалом (interquartile range interval – IQR) <30% і інформативністю ≥60%.
Транзієнтна еластографія
Транзієнтну еластографію (TE) проводили за допомогою пристрою FibroScan® (EchoSens, Париж, Франція), стандартним M-датчиком. Методика була виконана у 123/132 пацієнтів (93,1%). У кожного пацієнта ми прагнули отримати 10 інформативних вимірювань TE з використанням стандартного М-датчика. Вимірювання LS здійснювалися в умовах натще, в положенні лежачи на спині, з міжреберного доступу, права рука в максимальному відведенні. Для отриманих результатів розраховувалося середнє значення, яке виражалося в кілопаскалях (кПа). Надійними LS вимірами вважалися середні значення з 10 інформативних вимірювань з IQR <30% і SR ≥ 60%.
Біопсія печінки
Біопсія печінки була виконана під ультразвуковим контролем, з використанням модифікованих голок типу Менгіні, діаметром 1,4 і 1,6 мм. Всі зразки печінки були довжиною, принаймні, 2 см (якісний параметр, який ми використовуємо в повсякденній практиці в нашому відділенні). Довжина фрагмента біопсії оцінювалася лікарем, який проводив саму процедуру.
Зразки LB оцінювалися відповідно до шкали METAVIR, старшим патологоанатомом, який не знав результатів вимірювання ARFI. Фіброз був класифікований за шкалою 0-4: F0 – фіброзу немає; F1 – портальний фіброз без перетинок; F2 – портальний фіброз і незначна кількість перетинок, які поширюються на частки; F3 – численні перетинки, які поширюються на сусідні портальні тракти або термінальні печінкові венули і F4 – цироз. Активність оцінювали за шкалою 0-3: A0 – активності немає, А1 – слабка активність, А2 – помірна активність і A3 – висока активність. Коли був присутній стеатоз, останній оцінювався за 5 категоріях по класифікації Хепберн на основі процентного співвідношення гепатоцитів, уражених стеатозом при біопсії: <2%, 2-10%, 10-30%, 30-60% і> 60%.
Статистичний аналіз
Статистичний аналіз ми проводили з використанням програмного забезпечення MedCalc, версія 12.7.0 (програма MedCalc, Бельгія). Розподіл чисельних змінних в першу чергу аналізувався за допомогою тесту Холмогорова-Смірнова, числові змінні описувалися як середнє ± стандартне відхилення або медіана з довірчим інтервалом у відповідності з їх нормальним або ненормальним розподілом. Відмінності між числовими змінними були проаналізовані за допомогою параметричних тестів (т-тест) у випадках змінних з нормальним розподілом, в іншому випадку застосовувалися непараметричні тести (тест Манна-Уїтні). Хі-квадрат (X2 Тест) був використаний для порівняння пропорцій, виражених у відсотках (“N” позначає загальне число пацієнтів, включених у конкретну підгрупу). 95% довірчі інтервали були обчислені для кожного прогнозуючого тесту, а значення р менше 0,05 вважалося статистично достовірним для кожного статистичного тесту.
Ефективність ARFI еластографії для прогнозування наявності, принаймні, значного фіброзу (F2) або цирозу печінки (F4), оцінювали за допомогою порогових значень, нещодавно опублікованих в мета-аналізі: 1,35 м/с і 1.87м/с, відповідно. Ми проаналізували в одновимірному аналізі, чи мають такі фактори зв’язок з помилковою класифікацією пацієнтів: вік, стать, індекс ваги тіла (ІВТ), довжина зразка LB, кількість портальних трактів, високий рівень амінотрансфераз і стеатоз ≥30%. На другому етапі, незалежні дискримінаційні значення змінних, які досягли одновимірної статистичної значущості (р <0,05) були оцінені за допомогою зворотного ступеневого бінарного множинного регресійного аналізу.
Для ТЕ ми використовували порогові значення для хронічних хворих гепатитом С, запропоновані в останньому опублікованому мета-аналізі: 7,6 кПа для значного фіброзу (F2) і 15,3 кПа при цирозі печінки (F4 METAVIR).
РЕЗУЛЬТАТИ
Основні характеристики 132 пацієнтів з хронічним гепатитом C, включених в дане дослідження, представлені в таблиці 1.
Таблиця 1. Основні характеристики пацієнтів
|
Параметри |
|
| Вік (років) |
53 (21-65) |
| Жінки |
n=87 (65.9%) |
| Чоловіки |
n=45 (34.1%) |
| ІВТ (кг / м²) |
26.1 ± 4.3 |
| Розподіл фіброзу за LB: – F0 |
n=7 (5.3%) |
| – F1 |
n=12 (9.1%) |
| – F2 |
n=58 (43.9%) |
| – F3 |
n=39 (29.6%) |
| – F4 |
n=16 (12.1%) |
| Розподіл активності по LB: – А0 |
n=0 (0%) |
| – А1 |
n=8 (6.1%) |
| – А2 |
n=68 (51.5%) |
| – А3 |
n=56 (42.4%) |
| Розподіл стеатозу по LB: |
n=45 (34.1%) |
| – відсутня |
n=30 (22.7%) |
| – <2% (Хепберн 1) |
n=30 (22.7%) |
| – 2-10% (Хепберн II) |
n=12 (9.1%) |
| – 10-30% (Хепберн III) |
n=14 (10.6% |
| – 30-60% (Хепберн IV) |
n=1 (0.8%) |
| -> 60% (Хепберн V) | |
| ALT (U / L) х верхню межу норми (UL) | 1.5 (0.5-8) |
| Довжина LB зразка (см) | 3.5 (2-6) |
| Кількість портальних трактів | 26.9 ± 10.1 |
Чисельні змінні з нормальним розподілом представлені як середнє значення ± стандартне відхилення, в той час як змінні з ненормальним розподілом представлені як медіана значення і довірчий інтервал; ІВТ – індекс ваги тіла; ALT – аланінамінотрансфераза
Інформативні вимірювання LS за допомогою ARFI еластографії були отримані у 117/132 пацієнтів (87,9%), ці пацієнти були включені в кінцевому підсумку в дослідження.
У нашій групі пацієнтів, 58 (49,6%) мали значення LS <1.35 м/с; з них F≥2 при LB мали 75,8%. З 59 хворих (50,4%) із значенням LS ≥ 1,35 м/с, лише 6,8% мали F0 або F1 при LB, що означає 93,2% позитивну прогностичну цінність (ППЦ) для прогнозування наявності, щонайменше, значного фіброзу.
В одновимірному аналізі, більш високий рівень амінотрансфераз, жіноча стать і коротка довжина зразка біопсії печінки були пов’язані з помилковою класифікацією пацієнтів для прогнозування наявності, щонайменше, значного фіброзу (таблиця 2).
Таблиця 2. Фактори, пов’язані з помилковою класифікацією пацієнтів для прогнозування наявності, принаймні, значного фіброзу (одновимірний аналіз)
|
Параметр |
Вірно класифіковані |
Помилково класифіковані |
Значення р |
| Вік (років) |
52 (21-65) |
53 (21-65) |
0.37 |
| Жіноча стать |
n = 35 (50.7%) |
n = 41 (85.4%) |
0.0002 |
| ІВТ (кг / м2) |
25.8 ± 4.1 |
25.7 ± 4.3 |
0.58 |
| Довжина LB зразка (см) |
4 (2-6) |
3 (2-5) |
0.01 |
| Портальні тракти |
26 (15-55) |
23 (4-46) |
0.09 |
| ALT (U / L) |
1.2 x ULN (0.5-5 x ULN) |
2 x ULN (0.8-8 x ULN) |
0.01 |
| Стеатоз ≥30% (Хепберн IV и V) |
n = 7 (10.1%) |
n = 6 (12.5%) |
0.91 |
ІВТ – індекс ваги тіла; ALT – аланінамінотрансфераза; LB – біопсия печінки
Всі фактори, пов’язані з одно факторним аналізом, з помилковою класифікацією пацієнтів для F≥2 досягли статистичної значущості і в багатовимірному аналізі (таблиця 3).
Таблиця 3. Фактори, пов’язані з помилковою класифікацією пацієнтів для прогнозування наявності, принаймні, значного фіброзу (багатовимірний аналіз)
|
Параметр |
Коефіцієнт |
Стандартна похибка |
Значення р |
| ALT (U / L) |
0.114 |
0.029 |
0.0002 |
| Довжина LB зразка (см) |
0.150 |
0.050 |
0.003 |
| Жіноча / чоловіча стать |
-0.427 |
0.089 |
<0.0001 |
ALT – аланінамінотрансфераза; LB – біопсия печінки
З 44 пацієнтів, що мають, принаймні, значимий фіброз по LB і LS значенням при ARFI еластографії <1,35 м/с, TE була доступна в 41/44 випадках (93,2). Інформативні LS вимірювання були отримані в 38/41 випадках і тільки 9/38 (23,6%) пацієнтів мали LS значення ≥ 7,6 кПа.
У нашій групі пацієнтів, 88 з яких (75,3%) мали LS значення <1,87 м/с; тільки 2,2% мали F4 при LB, що відображає 97,8% негативну прогностичну цінність (НПЦ) для того, щоб виключити наявність цирозу печінки. З 29 хворих (24,7%) з LS значенням ≥ 1,87 м/с, 41,3% мали цироз за даними LB.
Більш високі рівні амінотрансфераз і коротка довжина зразка біопсії печінки в одновимірному аналізі були пов’язані з помилковою класифікацією пацієнтів для прогнозування наявності компенсованого цирозу печінки (таблиця 4), але в багатовимірному аналізі тільки рівні амінотрансфераз досягли статистичної значущості (Таблиця 5).
Таблиця 4. Фактори, пов’язані з помилковою класифікацією пацієнтів для прогнозування наявності компенсованого цирозу печінки (одновимірний аналіз).
|
Параметр |
Вірно класифіковані |
Помилково класифіковані |
Значення р |
| Вік (роки) |
53 (21-65) |
54 (37-64) |
0.32 |
| Жіноча стать |
n = 61 (61.6%) |
n = 15 (83.3%) |
0.13 |
| ІВТ (кг / м2) |
25.5 ± 4.3 |
27.1 ± 2.8 |
0.12 |
| Довжина LB зразка (см) |
4 (3-6) |
3.5 (2-5) |
0.03 |
| Портальні тракти |
27 (15-55) |
25 (4-47) |
0.06 |
| ALT (U / L) | 1.3 x ULN (0.5-8 x ULN) | 2.4 x ULN (0.7-6 x ULN) | 0.004 |
| Стеатоз ≥30% (Хепберн IV и V) | n = 10 (10.1%) | n = 3 (16.6%) | 0.68 |
ІВТ – індекс ваги тіла; ALT – аланінамінотрансфераза; LB – біопсия печінки
Таблиця 5. Фактори, пов’язані з помилковою класифікацією пацієнтів для прогнозування наявності компенсованого цирозу печінки (багатовимірний аналіз).
|
Параметр |
Коефіцієнт |
Стандартна похибка |
Значення р |
| ALT (U / L) |
0.058 |
0.028 |
0.04 |
| Довжина LB зразка (см) |
0.098 |
0.050 |
0.055 |
| Портальні тракти |
0.0015 |
0.004 |
0.74 |
ALT – аланінамінотрансфераза; LB – біопсія печінки
З 17 пацієнтів з LS значеннями при ARFI еластографії ≥ 1,87 м/с, але без цирозу при LB, TE була доступна у всіх випадках. Інформативні вимірювання LS були отримані в 14/17 випадках, і у всіх випадках значення LS при ТЕ були нижчі, ніж 15,3 кПа.
Обговорення
“Золотим стандартом” для оцінки фіброзу печінки як і раніше вважається LB, але при цьому – це інвазивний метод, який оцінює тільки 1/50000 від загального об’єму печінки. Крім того, зразки LB повинні відповідати певним критеріям якості, які не завжди можливо досягти в повсякденній клінічній практиці. Ще однією проблемою є стандартизація шкали для оцінки фіброзу печінки за даними LB серед патологоанатомів. За їхніми даними в більшості опублікованих досліджень, в основному, зустрічається помірний фіброз. Виходячи з цих слабких точок LB, були розроблені неінвазивні методи оцінки фіброзу печінки, які найбільш часто використовуються в повсякденній практиці – ТЕ та серологічні тести. Доцільність використання транзієнтної еластографії була визнана Європейською асоціацією з вивчення печінки (European Association for the Study of the Liver – EASL), включивши її в рекомендації у якості методу діагностики для оцінки фіброзу печінки у пацієнтів з хронічним гепатитом В і С.
В останні 3-4 роки кілька досліджень і три мета-аналізи показали хорошу ефективність ARFI еластографії для неінвазивної оцінки фіброзу печінки, і, особливо, для прогнозування вираженого фіброзу і цирозу. Крім того, мета-аналіз, що був опублікований Bota та ін. показав, що ARFI еластографія і ТЕ мають близькі значення для прогнозування значного фіброзу і цирозу печінки.
Метою нашого дослідження було проаналізувати, наскільки часто ми “пропускаємо” хворих з хронічним гепатитом С, принаймні зі значним фіброзом (F≥2) і з компенсованим цирозом, на основі порогових значень еластографічного методу акустичної променевої імпульсної візуалізації ARFI, які були запропоновані в мета-аналізі, який включав майже 4000 хворих.
Наші результати показали, що 93,2% пацієнтів зі значеннями LS при ARFI еластографії вище, ніж 1,35 м/с, мали, принаймні, виражений фіброз при LB, що підтверджує дуже хороший показник ППЦ. Тим не менш, у групі пацієнтів зі значеннями LS нижче, ніж при цьому пороговому значенні, 75,8% мали F≥2 при LB. У цих пацієнтів ТЕ теж було корисним дослідженням для прогнозування наявності, щонайменше, значного фіброзу, так як тільки 23,6% з них мали значення LS вище, ніж порогові значення, що були запропоновані для хворих на хронічний гепатит C в мета-аналізі, який опублікований Tsochatzis ін. (7,6 кПа). Враховуючи те, що у зв’язку з обмеженими економічними ресурсами в деяких країнах, не всі хворі з хронічним гепатитом С можуть отримувати противірусне лікування. ARFI еластографія може бути ефективним методом принаймні для пацієнтів зі значним фіброзом, лікування якого слідувало б почати якомога швидше. Таким чином, якщо LS значення при ARFI принаймні 1,35 м/с, пацієнти можуть отримувати противірусне лікування, але якщо значення при ARFI еластографії нижче, ніж при цьому пороговому значенні, повинна бути виконана LB.
Ще одним аргументом на користь використання ARFI еластографії у хворих з хронічним гепатитом С є те, що значення LS пов’язані з результатами лікування, а саме, ці значення значно зменшуються у пацієнтів, які досягли стійкої відповіді противірусного лікування.
Діагноз компенсованого цирозу печінки є дуже важливим (і його не завжди легко встановити) для пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки, так як це є предметом особливої уваги, наприклад, для скринінгу гепатоцелюлярної карциноми або варикозно розширених вен стравоходу. Наше дослідження показало відмінну НПЦ (97,8%) для виключення цирозу, коли значення LS, отримане при ARFI еластографії нижче, ніж 1,87 м/с. На жаль, позитивна прогностична цінність була не така висока – тільки 41,3% пацієнтів із значенням LS вище, ніж 1,87 м/с, мали цироз при LB. Ми вважаємо, що пацієнти зі значеннями при ARFI еластографії, які припускають наявність цирозу печінки, також повинні бути досліджені за допомогою ТЕ, враховуючи той факт, що в нашому дослідження всі пацієнти без гістологічно підтвердженого цирозу мали значення LS при ТЕ нижче, ніж 15,3 кПа.
Прогнозування обох станів, як значного фіброзу, так і компенсованого цирозу печінки, на основі підвищення рівня амінотрансфераз, було пов’язане з помилковою класифікацією пацієнтів, як в одновимірному, так і багатовимірному аналізі. У наших даних є ще один аргумент на користь вже опублікованих досліджень, які показали, що підвищені рівня амінотрансфераз є спотворюючим фактором для неінвазивної оцінки LS допомогою ARFI еластографії, і таким чином значення LS в цій ситуації повинні інтерпретуватися з обережністю. Необхідно також враховувати те, що підвищення рівня амінотрансфераз є спотворюючим фактором також і для TE.
За нашими даними, як в одновимірному, так і багатовимірному аналізі, жіноча стать і коротка довжина зразка при біопсії печінки були пов’язані з помилковою класифікацією пацієнтів для прогнозування наявності, принаймні, значного фіброзу. У нас немає правдоподібного пояснення помилкової класифікації патології, що асоціюється з жіночою статтю. Що стосується довжини зразка LB, наше дослідження також показує, важливість цього елементу для точної оцінки захворювань печінки.
На закінчення, ARFI еластографія має дуже хорошу ППЦ (93,2%) для прогнозування наявності значного фіброзу і відмінну НПЦ (97,8%) для виключення компенсованого цирозу печінки. Для обох станів, прогнозування, щонайменше, значного фіброзу і цирозу печінки, на основі високого рівня амінотрансфераз, було пов’язане з помилковою класифікацією пацієнтів. Для проведення досліджень рекомендуємо використовувати апарат від компании Siemens S2000.
14.10.2019
Грызунова Ксения Александровна