Дефицит витамина D во время беременности и риск преждевременных родов: вложенное исследование случай-контроль

Резюме

Предусловия

Каждый год примерно 15 миллионов детей рождаются преждевременно. Дефицит микроэлементов, в том числе дефицит витамина D (ДВД), распространен во многих странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД), и эти состояния часто связаны с неблагоприятными последствиями беременности. В Народной Республике Бангладеш наблюдается высокий уровень распространенности ДВД. В стране также высокий уровень преждевременных родов (ПВР). Используя данные популяционной когорты беременных, мы оценили бремя ДВД во время беременности и его связь с преждевременными родами.

Методы

Беременные женщины (N = 3 000) были включены в исследование после подтверждения срока беременности с помощью ультразвукового исследования на 8-19 неделе гестации. Подготовленные медицинские работники проспективно собирали фенотипические и эпидемиологические данные во время запланированных домашних визитов. Подготовленные флеботомисты собирали образцы материнской крови во время регистрации и на 24-28 неделе гестации. Аликвоты сыворотки хранили при -800 С. Мы провели вложенные исследования “случай-контроль” со всеми ПВР (n = 262) и случайной выборкой доношенных родов (n = 668). Результат, ПВР, определялся как рождение живого ребенка на сроке гестации < 37 недель по данным ультразвукового исследования. Основным фактором влияния были концентрации витамина D в образцах крови матерей на 24-28 неделе беременности. Анализ был скорректирован на другие факторы риска ПВР. Женщины были распределены на категории ДВД (самый низкий квартиль 25(OH)D; < = 30,25 нмоль/л) или без дефицита (верхние три квартиля 25(OH)D; > 30,25 нмоль/л). Мы использовали логистическую регрессию для определения связи ДВД с ПВР с поправкой на потенциальные мешающие факторы (конфаундеры).

Результаты

Среднее значение и интерквартильный размах сывороточного 25(OH)D составляли 38,0 нмоль/л; от 30,18 до 48,52 (нмоль/л). После поправки на ко-переменные, ДВД был достоверно связан с ПВР [скорректированное отношение шансов (сОШ) = 1,53, 95% доверительный интервал (ДИ) = 1,10 – 2,12]. Риск ПВР также был выше среди женщин более низкого роста (сОШ = 1,81, 95% ДИ: 1,27-2,57), первородящих (сОШ = 1,55, 95% ДИ = 1,12 – 2.12), пассивные курильщики (сОШ = 1,60, 95% ДИ = 1,09 – 2,34), а также те, кто получал препараты железа во время беременности (сОШ = 1,66, 95% ДИ: 1,17, 2,37).

Заключение

ДВД часто встречается у беременных женщин из Народной Республики Бангладеш и ассоциируется с повышенным риском ПВР.

Предусловия

Во всем мире ежегодно преждевременно рождаются около 15 миллионов детей, и эта цифра продолжает расти. Преждевременные роды (рождение до 37 полных недель гестации) и их осложнения являются основной причиной неонатальной смертности [1, 2] и смертности среди детей в возрасте до 5 лет, на которую приходится примерно один миллион детских смертей ежегодно [3, 4]. Многие преждевременно рожденные дети, которые выживают, остаются с инвалидностью на всю жизнь, включая проблемы с обучением, а также проблемы со зрением и слухом [5]. Страны с низким и средним уровнем дохода (СНСД), такие как страны Юго-Восточной Азии и Африки к югу от Сахары, имеют значительно более высокое бремя преждевременных родов (ПВР) [6] Данные о ПВР в Бангладеш на национальном уровне отсутствуют. На основе моделирования Chawanpaiboon S. и соавт. подсчитали, что уровень преждевременных родов в Бангладеш составляет 19,1% [7].

Выявление маркеров, которые коррелируют с ПВР, может помочь снизить уровень детской заболеваемости и смертности. ПВР имеет многофакторное происхождение, частично связанное с иммунологическими, генетическими, пищевыми и экологическими факторами [8,9,10]. Другие факторы включают инфекцию или воспаление, осложнения беременности, включая маточно-плацентарную недостаточность кровоснабжения или кровотечение, предыдущие преждевременные роды, пародонтоз, перерастяжение матки, стресс и другие иммунологически опосредованные процессы [11, 12]. На рисунке 1 показаны факторы, связанные с преждевременными родами, и возможные пути их возникновения. Принадлежность этих факторов еще недостаточно выяснена.

Рисунок. 1
Концептуальные принципы: факторы, связанные с преждевременными родами, и возможные пути их преодоления

Дефицит микроэлементов, включая дефицит витамина D (ДВД), является распространенным явлением при многих СНСД, и этот дефицит часто ассоциируется с неблагоприятными последствиями беременности [13, 14]. Беременные женщины имеют повышенную потребность в микроэлементах, а дефицит микроэлементов у матери может привести к осложнениям [15]. Витамин D является важным микроэлементом, который регулирует метаболизм кальция и фосфора; он необходим для построения костей. Он также является необходимой частью врожденной иммунной системы, поскольку способствует выработке антимикробных пептидов [16]. Недостаточное потребление витамина D с пищей, состояния, не позволяющие коже вырабатывать достаточное количество витамина D, и другие факторы, препятствующие метаболизму или всасыванию витамина D, могут способствовать возникновению ДВД [17]. Современная литература, изучающая связь между ДВД и ПВР, является противоречивой. В некоторых исследованиях было обнаружено, что низкая концентрация витамина D у матери коррелирует с неблагоприятными последствиями беременности, включая ПВР, низкую массу тела при рождении, гестационный диабет и преэклампсию [18,19,20,21,22,23]. Однако другие исследования не выявили такой связи [24, 25].

В Бангладеш очень распространена ДВД: от 66% до 94,2% взрослых женщин детородного возраста испытывают этот дефицит [26]. В Бангладеш также наблюдается один из самых высоких показателей ПВР [7]. По данным систематического обзора, опубликованного в журнале Lancet Global Health, Бангладеш входит в пятерку стран с наибольшим количеством случаев ПВР [7]. На Индию, Китай, Нигерию, Бангладеш и Индонезию приходится 57,9 млн (41,4%) из 139-9 млн рождений живых детей и 6,6 млн (44,6%) из 14,8 млн ПВР по всему миру в 2014 году [7, 27, 28]. Высокое бремя ДВД, так же как и ПВР в Бангладеш, делает эту страну подходящим местом для дальнейшего исследования того, существует ли корреляция между этими двумя явлениями. В этом исследовании мы имели целью изучить взаимосвязь между концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови и ПВР среди беременных женщин в сельской местности Бангладеш.

Методы

Структура исследования, условия и данные

Это вложенное исследование “случай-контроль”, в котором используются данные популяционной когорты беременных женщин и их детей; исследование известно под названием “Альянс за улучшение здоровья матерей и новорожденных” (AMANHI). В рамках AMANHI мы создали биорепозиторий и зарегистрировали 3 000 беременных женщин в период с 2014 по 2018 год в двух подрайонах района Силхет на северо-востоке Бангладеш и наблюдали за ними до 42-60-го дня после родов. Детали методологии исследования были опубликованы ранее [29]. Подготовленные работники здравоохранения на уровне общины (РЗО) с образованием не ниже десяти классов собирали данные после получения письменного информированного согласия. Беременность выявляли во время 2-месячных визитов к женщинам домой и подтверждали с помощью полосочных тестов на беременность, которые проводили РЗО, а срок беременности определяли с помощью ультразвукового сканирования, которое проводили квалифицированные врачи-ультрасонологи между 8 и 19 неделями гестации. РЗО осуществили три антенатальных визита домой (на 8-19 неделе, 24-28 неделе и 32-36 неделе беременности) и два послеродовых визита домой (до 7 дней и на 42-60 дни беременности). Во время этих визитов РЗО собирали подробную фенотипическую, социально-демографическую и эпидемиологическую информацию от беременных женщин.

Забор образцов

Образцы материнской крови отбирали дважды во время беременности (8-19 недель и 24-28 недель или 32-36 недель беременности) и один раз в послеродовой период (42-60 дней после родов). Вторая выборка во время беременности была собрана примерно у 75% случайно отобранных женщин. Третий образец был собран у женщин, которые не были отобраны для второго исследования. Образцы крови собирали квалифицированные флеботомисты в исследуемой клинике, а образцы сыворотки отделяли центрифугированием, аликвотировали и хранили при температуре -80 ℃ по стандартным процедурам [30].

Популяция, клинические случаи и контроль

В этом исследовании мы рассмотрели всех женщин, которые сдали второй антенатальный забор крови (n = 2 287), имели по крайней мере один антенатальный и один послеродовой визит и данные об исходе беременности (n = 2 075), а также родили живых детей (n = 2 014). В этом вложенном исследовании “случай-контроль” все женщины, перенесшие ПВР (между 24 и < 37 неделями гестации), были включены как клинические случаи (n = 263), а случайная выборка доношенных родов была включена в качестве контроля (n = 671). Уровень витамина D измеряли только в основных и контрольных группах. Измерение уровня витамина D отсутствовало у одной пациентки и трех матерей из контрольной группы; эти матери были исключены из анализа. Таким образом, в анализ было включено 262 клинических случая и 668 женщин из контрольной группы (рисунок 2).

Рисунок 2
Блок-схема исследования

Анализ на уровень витамина D

Замороженные образцы сыворотки были переданы для анализа в лабораторию иммунобиологии, питания и токсикологии Международного центра исследований диарейных заболеваний Бангладеш (icddr,b). Концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови измеряли методом (электро-) хемилюминесцентного иммуноферментного анализа (ECLIA) на автоматическом иммуноферментном анализаторе Cobas e601 компании Roche с использованием коммерческого набора (Roche Diagnostics, GmbH, 68305 Mannheim, Germany) в соответствии с инструкцией производителя. Метод определения витамина D был стандартизирован с помощью LC MS/MS, который, в свою очередь, был стандартизирован по стандарту NIST. Диапазон измерения 25(OH)D составлял 7,50-175 нмоль/л. Коммерческий контроль на основе человеческой сыворотки в двух диапазонах концентраций проводился в каждой партии/день для мониторинга точности и прецизионности этого анализа.

Измерение

Результат, ПВР, определялся как рождение живых детей в сроке гестации < 37 недель по данным ультразвукового исследования. Основным фактором влияния были концентрации витамина D в образцах крови матерей на 24-28 неделе беременности. Используя концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови, мы распределили женщин на квартили [самый низкий квартиль (≤ 30,25 нмоль/л), 3-й квартиль (30,25-37,99 нмоль/л), 2-й квартиль (38,0-48,52 нмоль/л) и самый высокий квартиль (≥ 48,53 нмоль/л)]. Таблица 1 показала, что около 75% женщин имели недостаточный уровень витамина D (< 48,53 нмоль). Затем мы проанализировали связь концентрации витамина D с первичным результатом – ПВР – и обнаружили, что по сравнению с самым высоким квартилем витамина D, все остальные квартили имели более высокий риск ПВР, но риски были лишь незначительно выше во втором и третьем квартилях. Самый низкий квартиль имел на 67% значительно более высокий риск ПВР. Затем мы объединили три верхних квартиля витамина D как “без дефицита” [25(OH)D ≥ 30,25 до ≥ 48,53 нмоль/л], а самый низкий квартиль – как “дефицит витамина D” [25(OH)D ≤ 30,25 нмоль/л]. Мы использовали эти две категории во всех дальнейших анализах (Таблица 1).

Таблица 1 Связь между преждевременными родами и концентрацией витамина D

Возраст матери делился на < 30 и ≥ 30 лет. Паритет делился на 0/нет детей, 1-3 и ≥ 4 детей. Образование матери и отца делилось на 0-5 лет и > 5 лет обучения. Рост матери делился на рост < 145 см и > = 145 см. Индекс перенаселенности домовладений рассчитывался путем деления количества человек на количество спальных комнат. Затем мы классифицировали переполненность домовладения на < = 2 и > 2. Используя анализ главных компонент, мы рассчитали баллы состоятельности домовладения на основе жилищных условий и имущества домовладения. Домовладения были распределены на тертили по уровню благосостояния.

Размер выборки и статистический анализ

Поскольку количество случаев было фиксированным, используя формулу Келси и соавт. [31] для расчета размера выборки для несравнимого исследования “случай-контроль”, мы рассчитали количество контрольных групп, необходимых для определения отношения шансов 1,5, с такими параметрами: доля контрольных групп с экспозицией = 20%; доля случаев с экспозицией = 30%; двусторонний доверительный интервал = 95% и мощность = 80%. Количество контролей, необходимых для каждого случая, составляло 2,5. Соответственно, мы отобрали 671 контрольную группу для 262 случаев.

Мы провели две серии двумерного анализа с использованием критерия хи-квадрат Пирсона для проверки независимости. Во-первых, мы исследовали связь концентрации витамина D (дефицит или отсутствие дефицита) с возрастом матери, образованием, профессией, ростом матери, употреблением табака, образованием мужа, профессией мужа, перенаселенностью домовладений и индексом благосостояния семей. Во второй серии двумерного анализа мы исследовали связь между преждевременными или доношенными родами ребенка и концентрацией витамина D и отдельными социально-экономическими, демографическими и медицинскими характеристиками матерей, обращающихся за помощью. Многомерная логистическая регрессия была использована для расчета нескорректированных и скорректированных отношений шансов (сОШ) и 95% доверительных интервалов (ДИ) для выявления факторов, которые существенно ассоциируются с ПВР. Переменные с р-значением < 0,2 в двумерном анализе с ПВР были включены в многофакторную логистическую регрессионную модель. Для анализа данных использовали программу Stata V.17 (StataCorp 2017).

Результаты

Связь концентрации витамина D в сыворотке крови матери с отдельными характеристиками матерей и домовладений представлена в Таблице 2. Возраст матери, образование и многодетность домовладения были значимо связаны с концентрацией витамина D в сыворотке крови. Молодые матери в возрасте <30 лет и матери с образованием > 5 лет чаще имели дефицит витамина D (таблица 2).

Таблица 2 Распределение концентрации витамина D в сыворотке крови матерей по отдельным характеристикам матерей и домовладений

В бивариантном анализе концентрация витамина D в сыворотке крови матери, рост матери, наличие родов в анамнезе, прием препаратов железа во время беременности и пассивное курение были связаны со сроком беременности и преждевременными родами ребенка (Таблица 3).

Таблица 3 Распределение преждевременных и доношенных новорожденных по отдельным социально-экономическим, демографическим характеристикам и обращениям матерей за медицинской помощью

В нескорректированном логистическом регрессионном анализе, изучавшем факторы, связанные с ПВР, матери с ДВД (ОШ, 95% ДИ: 1,49, 1,08-2,05), рост матери (ОШ, 95% ДИ: 1,81, (1,29-2,54), первые роды (ОШ, 95% ДИ: 1,53, 1,12-2,10), матери с анамнезом пассивного курения во время беременности (ОШ, 95% ДИ: 1,47, 1,02-2,13) и матери, получавшие препараты железа (ОШ, 95% ДИ: 1,70 (1,20-2,40)) имели более высокий риск ПВР (Таблица 4). Риск ПВР, связанный с ДВД, оставался подобным после поправки на другие коварианты, которые были значимыми в бивариантном анализе. ДВД матери ассоциировался с примерно в 1,5 раза более высоким риском ПВР (сОШ, 95% ДИ: 1,53, от 1,10 до 2,12). Риск ПВР был примерно в 2 раза выше у матерей с ростом < 145 см (сОШ, 95% ДИ: 1,81, 1,27-2,57) по сравнению с матерями с ростом > = 145 см (таблица 4). По сравнению с матерями, имевшими 1-3 детей, первенцы имели примерно в 1,5 раза выше риск ПВР (сОШ, 95% ДИ: 1,55, 1,12 -2,12) (таблица 4). У матерей, употреблявших железо во время беременности, риск ПВР был на 66% выше (сОШ, 95% ДИ: 1,66, 1,17-2,37) по сравнению с матерями, которые его не употребляли (таблица 4). По сравнению с матерями, которые не сообщали о пассивном курении, у тех, кто сообщал об этом, риск ПВР был в 1,60 раза (сОШ, 95% ДИ: 1,60, 1,09-2,34) выше (таблица 4).

Таблица 4 Риск преждевременных родов у матерей с дефицитом витамина D после корректировки с учетом сопутствующих переменных

Обсуждение

В популяционном когортном исследовании беременных женщин, за которыми наблюдали в течение раннего послеродового периода в сельской местности Бангладеш, мы задокументировали высокую распространенность дефицита 25(OH)D в сыворотке крови во время второго триместра беременности. Концентрация витамина D < 50 нмоль/л или 20 нг/мл считается дефицитом и ассоциируется с неблагоприятными последствиями [32]. В этом исследовании примерно 3 из 4 беременных женщин из Бангладеш имели концентрацию витамина D < 50 нмоль/л. Для этого анализа мы рассматривали женщин в самом низком квартиле витамина D с уровнем < 30,25 нмоль/л как дефицитных, а остальных женщин – как не дефицитных, хотя женщины во втором и третьем квартилях витамина D также имели тенденцию к более высокому риску ПВР по сравнению с женщинами в самом высоком квартиле витамина D. Таким образом, этот анализ, свидетельствующий о примерно пятидесятипроцентном более высоком риске преждевременных родов (сОШ 1,53 95% ДИ; от 1,10 до 2,12) у женщин с ДВД по сравнению с теми, которые не считались дефицитными, является консервативным.

Кроме ДВД, низкий рост матери, первая беременность, пассивное курение и употребление железа во время беременности также были достоверно связаны с повышенным риском ПВР. Значительно более высокий риск ПВР среди женщин, употреблявших железо во время беременности, является контринтуитивным. Более раннее исследование, проведенное в той же популяции, выявило подобный результат [33]. Преимущества применения препаратов железа во время беременности в популяции с дефицитом железа хорошо известны [34]. Результаты систематического обзора, который включал 48 рандомизированных исследований и 44 когортных исследования, выявили значительное влияние пренатального потребления железа на снижение риска низкого веса при рождении (ОШ: 0,81; 95% ДИ: 0,71, 0,93), но влияние на преждевременные роды не было значимым (ОШ: 0,84; 95% ДИ: 0,68, 1,03) [34]. Существуют также доказательства того, что увеличение потребления железа не всегда является полезным. Доступность железа может влиять на тяжесть и хронизацию материнских инфекций и, таким образом, может привести к негативным последствиям беременности, включая преждевременные роды [35], особенно в популяциях с высокой распространенностью материнско-плодовых инфекций.

Наше исследование показало, что у женщин с ДВД повышенный риск развития Псориаза. Однако современная литература о концентрации витамина D и Псориазе противоречива. Некоторые исследования показали связь между ними, а другие – нет. В исследовании, проведенном в Южной Каролине, США, с использованием двух наборов данных Национального института детского здоровья и развития человека (n = 333) и Thrasher Research Fund (n = 154), Wagner и соавт. в 2015 г. обнаружили повышенный риск развития ПВР у женщин с более низкими концентрациями витамина D [36]. Женщины, которые имели концентрацию витамина D < 20 нг / мл в третьем триместре, имели в 3,3 раза больший риск развития ПВР по сравнению с теми, кто имел концентрацию > 40 нг / мл [36].

В ретроспективном когортном исследовании, также проведенном в Южной Каролине, США, McDonnell и соавт. (2017) обнаружили, что беременные женщины, которые имели концентрацию витамина D > 40 нг/мл, имели на 62% более низкий риск развития ПВР по сравнению с женщинами, которые имели концентрацию витамина D < 20 нг/мл [37]. Мета-анализ обсервационных исследований, проведенных с участием 10 098 женщин, также показал повышенный риск ПВР у женщин с концентрацией витамина D < 20 нг/мл (ОШ 1,29, 95% ДИ: 1,16, 1,45) [38].

Однако несколько других исследований не выявили связи между ДВД и ПВР. Проспективное когортное исследование, проведенное Wang S и соавт. (2021) среди 3465 беременных женщин в больнице охраны здоровья матери и ребенка Чжоушань, Чжэцзян, Китай, не выявило значимой связи между ДВД у матерей и риском развития ПВР [39]. Ретроспективное исследование 1641 женщины на юге Китая также не выявило связи [40].

Рандомизированные клинические исследования (РКИ), проведенные с целью оценки того, может ли добавка витамина D для тех, кто имеет его дефицит, уменьшить частоту ПВР, также оказались неубедительными. Sablok и соавт. (2015) провели РКИ с участием 180 беременных женщин в Дели, Индия, и обнаружили 8,3% случаев ПВР среди женщин, получавших витамин D, по сравнению с 21,1% среди тех, кто не получал витамин D [41]. Rostami и соавт. (2018) провели стратифицированное рандомизированное исследование среди 2 500 иранских женщин и обнаружили на 40% (95% ДИ, от 0,40 до 0,80) более низкую частоту ПВР у женщин, получавших дополнительно витамин D [42]. Однако другое рандомизированное контролируемое исследование, проведенное Hossain и соавт. в 2014 году в университетской больнице в Карачи, Пакистан, не выявило эффекта. В этом исследовании 207 беременных женщин, одна группа получала сульфат железа и кальций, а другая – 4 000 МЕ витамина D3. Хотя концентрация витамина D повысилась как у матери, так и у ребенка, получавших добавки, не было выявлено существенной разницы в частоте возникновения ПВР [43]. Mojibian и соавт. (2015) провели рандомизированное клиническое исследование с участием 500 беременных женщин (12-16 недель) с дефицитом витамина D и не увидели существенной разницы в частоте ПВР между теми, кто получал 400 МЕ витамина D ежедневно, и теми, кто получал 50 000 МЕ витамина D каждые 2 недели [44]. Причиной таких противоречивых результатов в различных исследованиях, вероятно, является многофакторность, включая различные структуры исследований, разницу во времени измерения уровня витамина D, распространенность дефицита витамина D и ПВР в исследуемой популяции, а также различные географические регионы и расовые группы. РКИ, в которых не было выявлено никаких преимуществ по снижению ПВР при применении добавок, имели относительно небольшой размер выборки. Дальнейшие РКИ с большим количеством беременных женщин в популяции с дефицитом витамина D могут помочь выяснить, могут ли добавки для матерей помочь снизить частоту ПВР.

Механизм возникновения дефицита витамина D у матерей и ПВР до конца не выяснен. Однако недавние исследования предложили несколько путей, включая оксидативный стресс, дисбаланс в регуляции воспалительного ответа и нарушение функции плаценты во время беременности [45, 46]. Yamada и соавт. (2020) выдвинули гипотезу, что женщины с ДВД могут иметь повышенный риск развития ПВР из-за дерегуляции иммунного ответа [47]. Улучшение материнского статуса витамина D может действовать из-за снижения риска инфекций, включая бактериальный вагиноз, который был причастен к причинам преждевременных родов [48].

Сильной стороной исследования является его популяционный проспективный дизайн. Основная переменная результата, ПВР, базировалась на определении срока беременности с помощью ультразвукового исследования на ранних сроках беременности, которое проводили квалифицированные врачи ультразвуковой диагностики. Таким образом, классификация доношенных/недоношенных беременностей была более точной по сравнению с классификацией на основе даты последней менструации. Исследование также имеет несколько ограничений. Это исследование “случай-контроль”, которое может быть подвержено предвзятости и путанице [49]. Поскольку мы собирали данные проспективно со всей когорты, используя одинаковые методы, предвзятость, если она есть, должна быть минимальной [50]. Другим ограничением является то, что мы не имели данных обо всех возможных факторах риска развития ПВР.

Заключение

Исследование показало высокую распространенность ДВД у беременных женщин Бангладеш, а также то, что эти женщины имели повышенный риск развития ПВР. Эти результаты исследования “случай-контроль” следует интерпретировать с осторожностью, чтобы сделать вывод о причинно-следственной связи. Необходимы дополнительные исследования, как обсервационные для дальнейшего изучения связи между ДВД и риском ПВР, так и рандомизированные исследования для изучения пользы применения добавок.

Аббревиатуры

СНСД:

Страны с низким и средним уровнем дохода 

ПВР:

Преждевременные роды

ОШ:

Отношение шансов

ДИ:

Доверительный интервал

AMANHI:

Альянс за улучшение здоровья матерей и новорожденных

РЗО:

Подготовленные работники здравоохранения на уровне общины

icddr,b:

Международный центр исследований диарейных заболеваний Бангладеш

ECLIA:

Иммуноферментный анализ

ГВ:

Гестационный возраст

ИМТ:

Индекс массы тела

сОШ:

Скорректированное отношение шансов

NICHD:

Национальный институт охраны здоровья ребенка и развития человека

РКИ:

Рандомизированное клиническое исследование

Ссылки на источники

1. Liu L, Oza S, Hogan D, Perin J, Rudan I, Lawn JE, et al. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000–13, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis. Lancet. 2015;385(9966):430–40.
2. Harrison MS, Goldenberg RL. Global burden of prematurity. Semin Fetal Neonatal Med. 2016;21(2):74–9.
3. Dimes Mo, PMNCH, Children St, WHO. Born too soon: the global action report on preterm birth. Geneva: World Health Organization; 2020. https://www.marchofdimes.org/materials/born-too-soon-the-global-action-report-on-preterm-.pdf.
4. Perin J, Mulick A, Yeung D, Villavicencio F, Lopez G, Strong KL, et al. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000–19: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6(2):106–15.
5. Blencowe H, Cousens S, Chou D, Oestergaard M, Say L, Moller AB, et al. Born too soon: the global epidemiology of 15 million preterm births. Reprod Health. 2013;10 Suppl 1(Suppl 1):S2.
6. Walani SR. Global burden of preterm birth. Int J Gynaecol Obstet. 2020;150(1):31–3.
7. Chawanpaiboon S, Vogel JP, Moller AB, Lumbiganon P, Petzold M, Hogan D, et al. Global, regional, and national estimates of levels of preterm birth in 2014: a systematic review and modelling analysis. Lancet Glob Health. 2019;7(1):e37–46.
8. Romero R, Espinoza J, Kusanovic JP, Gotsch F, Hassan S, Erez O, et al. The preterm parturition syndrome. BJOG. 2006;113 Suppl 3(Suppl 3):17–42.
9. Beck S, Wojdyla D, Say L, Betran AP, Merialdi M, Requejo JH, et al. The worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of maternal mortality and morbidity. Bull World Health Organ. 2010;88(1):31–8.
10. Institute of Medicine Committee on Understanding Premature B, Assuring Healthy O. The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health. In: Behrman RE, Butler AS, editors. Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention. Washington (DC): National Academies Press (US); 2007. Copyright © 2007, National Academy of Sciences.
11. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. The Lancet. 2008;371(9606):75–84.
12. Zhang G, Jacobsson B, Muglia LJ. Genetic Associations with Spontaneous Preterm Birth. N Engl J Med. 2017;377(24):2401–2.
13. Darnton-Hill I, Mkparu UC. Micronutrients in pregnancy in low- and middle-income countries. Nutrients. 2015;7(3):1744–68.
14. Gernand AD, Schulze KJ, Stewart CP, West KP Jr, Christian P. Micronutrient deficiencies in pregnancy worldwide: health effects and prevention. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(5):274–89.
15. Kanasaki K, Kumagai A. The impact of micronutrient deficiency on pregnancy complications and development origin of health and disease. J Obstet Gynaecol Res. 2021;47(6):1965–72.
16. Bartley J. Vitamin D: emerging roles in infection and immunity. Expert Rev Anti Infect Ther. 2010;8(12):1359–69.
17. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266–81.
18. Palaniswamy S, Williams D, Järvelin MR, Sebert S. Vitamin D and the promotion of long-term metabolic health from a programming perspective. Nutr Metab Insights. 2015;8(Suppl 1):11–21.
19. Chen YH, Fu L, Hao JH, Wang H, Zhang C, Tao FB, et al. Influent factors of gestational vitamin D deficiency and its relation to an increased risk of preterm delivery in Chinese population. Sci Rep. 2018;8(1):3608.
20. Baczyńska-Strzecha M, Kalinka J. Assessment of correlation between vitamin D level and prevalence of preterm births in the population of pregnant women in Poland. Int J Occup Med Environ Health. 2017;30(6):933–41.
21. Kalinjuma AV, Darling AM, Sudfeld CR, Mugusi F, Wright J, Abioye AI, et al. Vitamin D Concentration during Early Pregnancy and Adverse Outcomes among HIV-Negative Women in Dar-es-Salaam, Tanzania: A Case-Control Study. Nutrients. 2019;11(12):2906.
22. Miliku K, Vinkhuyzen A, Blanken LM, McGrath JJ, Eyles DW, Burne TH, et al. Maternal vitamin D concentrations during pregnancy, fetal growth patterns, and risks of adverse birth outcomes. Am J Clin Nutr. 2016;103(6):1514–22.
23. Amegah AK, Klevor MK, Wagner CL. Maternal vitamin D insufficiency and risk of adverse pregnancy and birth outcomes: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. PLoS One. 2017;12(3):e0173605.
24. Yang L, Pan S, Zhou Y, Wang X, Qin A, Huang Y, et al. The correlation between serum vitamin D deficiency and preterm birth. Med Sci Monit. 2016;22:4401–5.
25. Agarwal S, Kovilam O, Agrawal DK. Vitamin D and its impact on maternal-fetal outcomes in pregnancy: a critical review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58(5):755–69.
26. Islam MZ, Bhuiyan NH, Akhtaruzzaman M, Allardt CL, Fogelholm M. Vitamin D deficiency in Bangladesh: a review of prevalence, causes and recommendations for mitigation. Asia Pac J Clin Nutr. 2022;31(2):167–80.
27. Purisch SE, Gyamfi-Bannerman C. Epidemiology of preterm birth. Semin Perinatol. 2017;41(7):387–91.
28. Vogel JP, Chawanpaiboon S, Moller AB, Watananirun K, Bonet M, Lumbiganon P. The global epidemiology of preterm birth. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018;52:3–12.
29. Baqui AH, Khanam R, Rahman MS, Ahmed A, Rahman HH, Moin MI, et al. Understanding biological mechanisms underlying adverse birth outcomes in developing countries: protocol for a prospective cohort (AMANHI bio-banking) study. J Glob Health. 2017;7(2):021202.
30. Aftab F, Ahmed S, Ali SM, Ame SM, Bahl R, Baqui AH, et al. Cohort Profile: The Alliance for Maternal and Newborn Health Improvement (AMANHI) biobanking study. Int J Epidemiol. 2022;50(6):1780–1.
31. Jennifer KL, Alice WS, Alfred ES, Douglas TW. Methods in Observational Epidemiology 2nd Edition, Table 12–15. New York Oxford: Oxford University Press; 1996.
32. Amrein K, Scherkl M, Hoffmann M, Neuwersch-Sommeregger S, Köstenberger M, TmavaBerisha A, et al. Vitamin D deficiency 2.0: an update on the current status worldwide. Eur J Clin Nutr. 2020;74(11):1498–513.
33. Shah R, Mullany LC, Darmstadt GL, Mannan I, Rahman SM, Talukder RR, et al. Incidence and risk factors of preterm birth in a rural Bangladeshi cohort. BMC Pediatr. 2014;14:112.
34. Haider BA, Olofin I, Wang M, Spiegelman D, Ezzati M, Fawzi WW. Anaemia, prenatal iron use, and risk of adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;346:f3443.
35. Brabin L, Brabin BJ, Gies S. Influence of iron status on risk of maternal or neonatal infection and on neonatal mortality with an emphasis on developing countries. Nutr Rev. 2013;71(8):528–40.
36. Wagner CL, Baggerly C, McDonnell SL, Baggerly L, Hamilton SA, Winkler J, et al. Post-hoc comparison of vitamin D status at three timepoints during pregnancy demonstrates lower risk of preterm birth with higher vitamin D closer to delivery. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;148:256–60.
37. McDonnell SL, Baggerly KA, Baggerly CA, Aliano JL, French CB, Baggerly LL, et al. Maternal 25(OH)D concentrations ≥40 ng/mL associated with 60% lower preterm birth risk among general obstetrical patients at an urban medical center. PLoS One. 2017;12(7):e0180483.
38. Qin LL, Lu FG, Yang SH, Xu HL, Luo BA. Does maternal vitamin D deficiency increase the risk of preterm birth: a meta-analysis of observational studies. Nutrients. 2016;8(5):301.
39. Wang S, Xin X, Luo W, Mo M, Si S, Shao B, et al. Association of vitamin D and gene variants in the vitamin D metabolic pathway with preterm birth. Nutrition. 2021;89:111349.
40. Yu L, Guo Y, Ke HJ, He YS, Che D, Wu JL. Vitamin D status in pregnant women in Southern China and risk of preterm birth: a large-scale retrospective cohort study. Med Sci Monit. 2019;25:7755–62.
41. Sablok A, Batra A, Thariani K, Batra A, Bharti R, Aggarwal AR, et al. Supplementation of vitamin D in pregnancy and its correlation with feto-maternal outcome. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(4):536–41.
42. Rostami M, Tehrani FR, Simbar M, BidhendiYarandi R, Minooee S, Hollis BW, et al. Effectiveness of prenatal vitamin D deficiency screening and treatment program: a stratified randomized field trial. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(8):2936–48.
43. Hossain N, Kanani FH, Ramzan S, Kausar R, Ayaz S, Khanani R, et al. Obstetric and neonatal outcomes of maternal vitamin D supplementation: results of an open-label, randomized controlled trial of antenatal vitamin D supplementation in Pakistani women. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(7):2448–55.
44. Mojibian M, Soheilykhah S, FallahZadeh MA, Jannati MM. The effects of vitamin D supplementation on maternal and neonatal outcome: a randomized clinical trial. Iran J Reprod Med. 2015;13(11):687–96.
45. Jha RK, Kanyal D, Dhok DA, Butola LK. Need of vitamin d beyond bone: a consise review. Eur J Mol Clin Med. 2021;8(3):1096–109.
46. Sultana Z, Maiti K, Aitken J, Morris J, Dedman L, Smith R. Oxidative stress, placental ageing-related pathologies and adverse pregnancy outcomes. Am J Reprod Immunol. 2017;77:e12653. https://doi.org/10.1111/aji.12653.
47. Yadama AP, Mirzakhani H, McElrath TF, Litonjua AA, Weiss ST. Transcriptome analysis of early pregnancy vitamin D status and spontaneous preterm birth. PLoS One. 2020;15(1):e0227193.
48. Manns-James L. Bacterial vaginosis and preterm birth. J Midwifery Womens Health. 2011;56(6):575–83.
49. Verani JR, Baqui AH, Broome CV, Cherian T, Cohen C, Farrar JL, et al. Case-control vaccine effectiveness studies: preparation, design, and enrollment of cases and controls. Vaccine. 2017;35(25):3295–302.
50. Verani JR, Baqui AH, Broome CV, Cherian T, Cohen C, Farrar JL, et al. Case-control vaccine effectiveness studies: data collection, analysis and reporting results. Vaccine. 2017;35(25):3303–8.