Хорангиокарцинома плаценты – специфическая гистологическая картина с неопределенной частотой возникновения и клиническими последствиями: Систематический обзор научной литературы

Резюме

Хорангиокарцинома – очень редкое и часто ошибочно диагностируемое новообразование плаценты. Уникальные морфологические особенности поражения отличают ее от других трофобластических опухолей и сосудистых аномалий. Мы представляем систематический обзор литературы, чтобы внести ясность относительно сущности и биологии хорангиокарциномы. Поиск литературы проводился в декабре 2022 года по ключевым словам “Плацентарная хорангиокарцинома”, “хориоангиома”, “плацента” и “пролиферация трофобласта”. Статьи, опубликованные с 1988 по 2022 год, были получены из Scopus, Google Scholar и PUBMED. В нашем обзоре мы изучали возраст матери, срок беременности на момент родов, перенесенные роды, тип беременности, массу плаценты, ультразвуковые особенности плаценты, макроскопическое исследование и размер опухоли, микроскопическое исследование, иммуногистохимию, материнский бета-хорионический гонадотропин человека, результат для плода и матери. Было обнаружено восемь рукописей. Все они являются отчетами о случаях заболевания. Макроскопическая характеристика поражений была представлена наличием хорошо отграниченного круглого узла серо-желто-белого цвета. Микроскопически все авторы описали такие типичные признаки злокачественности, как высокая скорость митоза, ядерная атипия и некротические участки. В некоторых случаях сообщалось о наличии цитоплазматической позитивности AE1/AE3, окраски ядер p63 и бета-хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Сообщалось о благоприятном прогнозе для плода во всех случаях новорожденных с нормальным весом при рождении, за исключением одного случая с задержкой внутриутробного развития плода. Результат для матери был благоприятным во всех случаях, за исключением одного случая с метастазами в легких матери через три месяца после родов. Клиническое течение, вероятно, недооценивает реальную частоту этой патологии. Только более глубокие знания ее гистологии и клинического течения позволят нам оценить реальную распространенность заболевания.

Ключевые слова: хорангиокарцинома; плацента; пролиферация трофобласта; хорионангиома;

1. Вступление

Согласно классификации поражений плаценты, фетальные стромально-сосудистые поражения охватывают подгруппу состояний развития, таких как задержка созревания ворсин хориона, поражение ворсинчатых капилляров (хорангиома, хорангиоз, хорангиоматоз, мультифокальный хорангиоматоз) и дисморфические ворсинки (напоминающие признаки, которые наблюдаются при анеуплоидной беременности), которые могут негативно влиять на мать и плод во время беременности [1,2,3,4]. С другой стороны, трофобластические опухоли охватывают доброкачественные или предзлокачественные опухоли (такие как гидатидиформная родинка, узелок плацентарной области, аномальное увеличение плацентарной области), а также злокачественные поражения (такие как хориокарцинома, опухоль плацентарной области, инвазивная родинка) [3].

Хорангиокарцинома является очень редким и ошибочно диагностированным [5] новообразованием плаценты, о котором в литературе описано лишь семь случаев. Уникальные морфологические особенности поражения отличают его от других трофобластических опухолей и сосудистых аномалий, и, похоже, оно характеризуется аномальной трофобластической пролиферацией, связанной с гиперваскулярным хорангиозом в строме ворсин хориона. Этиология и патогенез поражения до сих пор не определены. В то время как патогенез известных поражений капилляров ворсин хориона связан с чрезмерной экспрессией сосудистых факторов роста вследствие хронического гипоксического поражения [6,7,8], нет разницы между уровнем экспрессии ангиогенных факторов (фактор роста сосудистого эндотелия, основной фактор роста фибробластов, Ang-1 и Ang-2, а также тромбоцитарный фактор роста) в хорангиокарциноме и нормальных ворсинах. Лишь в одном случае сообщалось об аномалии в плаценте при дихориальной беременности двойней [9].

В этой статье мы представляем систематический обзор литературы, чтобы внести ясность относительно сущности и биологии хорангиокарциномы. Во-вторых, мы хотим доказать гипотезу, выдвинутую Khong [5], согласно которой частота хорангиокарциномы выше, чем это следует из немногих сообщений о случаях заболевания в литературе, и это связано со сложностью ее диагностики.

2. Материалы и методы

Это исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом IRCCS Бурло Гарофало, Триест, Италия. (RC 08/2022).

В декабре 2022 года был проведен поиск научной литературы по ключевым словам “Плацентарная хорангиокарцинома”, “Хорионангиома”, “Плацента” и “Пролиферация трофобласта”. Статьи, опубликованные с 1988 по 2022 год, были получены из Scopus, Google Scholar и PUBMED. В нашем обзоре мы проанализировали возраст матери, срок беременности на момент родов, количество родов, тип беременности (одноплодная/двойня), массу плаценты, ультразвуковые характеристики плаценты, макроскопическое исследование и размер опухоли, микроскопическое исследование, иммуногистохимию, уровень бета-хорионического гонадотропина человека у матери (базальный и при дальнейшем наблюдении), результат для плода и матери, а также дальнейшее наблюдение за патологией. Мы исключили из обзора все работы, которые касались случаев единичной хорионангиомы или единичной трофобластической пролиферации. Также были исключены статьи, не имеющие отношения к теме. Все найденные исследования были проверены по году, цитированию, названию, авторам, аннотациям и полным текстам. Дубликаты были обнаружены с помощью ручного скрининга, выполненного двумя исследователями, а затем удалены. При этом соблюдались рекомендации PRISMA [10]. Блок-схема процесса отбора по стандарту PRISMA представлена на рисунке 1. Систематический обзор не был подан в Prospero [11], поскольку в литературе было найдено лишь ограниченное количество сообщений о случаях заболевания. Три автора независимо проанализировали названия и рефераты всех работ, которые не дублируются, и исключили те, которые не касаются темы. Эти же три автора независимо просмотрели полный текст статей, которые прошли первый скрининг, и определили те, которые должны быть включены в обзор. Разногласия решались путем поиска консенсуса между исследователями. В связи с редкостью этой патологии, все включенные исследования – это отчеты о клинических случаях. По этой причине мы представляем данные в описательной форме. Включение в обзор только отчетов о клинических случаях создает риск предвзятости. Для оценки методологического качества включенных исследований мы использовали контрольный список Института Джоанны Бриггс (Joanna Briggs Institute, JBI) [12] для критической оценки клинических случаев (табл. 1).

Рисунок 1. Структурная схема PRISMA.

Таблица 1. Контрольный список критической оценки JBI для обзоров

Контрольный список критической оценки JBI для отчетов о клинических случаях. D1. Были ли четко описаны демографические характеристики пациентов? D2. Была ли история болезни пациента четко описана и представлена в виде хронологии? D3. Было ли четко описано текущее клиническое состояние пациента на момент обращения? D4. Были ли четко описаны диагностические тесты или методы оценки и их результаты? D5. Было ли четко описано интервенцию (интервенции) или процедуру (процедуры) лечения? D6. Было ли четко описано клиническое состояние после интервенции? D7. Были ли идентифицированы и описаны неблагоприятные события (вред) или непредсказуемые события? D8. Содержит ли отчет о клиническом случае выводы, которые можно взять на вооружение?

3. Результаты

Мы идентифицировали 200 рукописей. Записей, найденных с помощью поиска в базах данных, было 7 из Pubmed, 7 из Scopus, 187 из Google Scholar. Записей, исключенных по критериям отбора и дубликатов, было n = 190. Мы нашли десять опубликованных случаев хорангиокарциномы. Одна серия случаев была исключена, поскольку содержала неполные клинические данные (патологоанатомические данные). Таким образом, осталось еще восемь случаев (см. рисунок 1). Все они были отчетами о клинических случаях [Таблица 2]. В нашем анализе средний возраст женщин с патологией составил 32 года, средний срок беременности на момент родов – 36,4 недель, и в 75% случаев женщины имели по крайней мере одну предыдущую беременность. Беременности были преимущественно одноплодными, за исключением двух многоплодных дихориально-диамниотических беременностей. Средний вес плаценты составлял 559,8 г. Подозрение на патологию плаценты при ультразвуковом исследовании возникло только в 3 из 8 случаев, а поражения были описаны как гиперэхогенные с гипоэхогенными участками с или без гиперваскуляризации. Средний основной диаметр поражений плаценты составлял 4,3 см. Макроскопическая характеристика поражений была представлена наличием серо-желто-белого цвета, хорошо отграниченного круглого узла. Микроскопически все авторы описали такие типичные признаки злокачественности, как высокая скорость митоза, ядерная атипия и некротические участки. В некоторых случаях сообщалось о наличии цитоплазматической позитивности АЕ1/АЕ3, ядерного окрашивания р63, бета-хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), PLAP и позитивности Ki-67. Уровень материнского ХГЧ быстро снижался после родов и в большинстве случаев был отрицательным через 1 месяц после родов. Лишь в одном случае наблюдалось повышение уровня ХГЧ через 6 недель после родов, что закончилось метастазированием в легкие через 3 месяца после родов. Во всех случаях новорожденных с нормальным весом при рождении, за исключением одного, который имел задержку внутриутробного развития, отмечался хороший исход для плода. Наблюдение за пациентками проводилось в 6 из 8 случаев и продолжалось от 1 месяца до 9 месяцев после родов. Прогноз для матери были хорошими во всех случаях, за исключением случая, описанного Huang и соавт. [15], с метастазами в легкие матери через три месяца после родов. О дальнейшем онкологическом наблюдении систематически не сообщалось.

Таблица 2. Доклады о научной литературе.

Условные обозначения: ГВ: гестационный возраст; КС: Кесарево сечение; Бета ХГЧ: бета хорионический гонадотропин человека; Т: неделя, чПЛ: Человеческий плацентарный лактоген, ПФР: Плацентарный фактор роста.

4. Обсуждение

Хорангиокарцинома – это неоднозначная пролиферация с неопределенной нозологией. Она была описана как вариант хорионангиомы, характеризующийся высоким пролиферативным индексом с примесью синцитиотрофобласта и цитотрофобласта с ядерной атипией [18]. Jauniaux и коллеги [13] ввели термин “хорангиокарцинома”, предполагая, что эта опухоль является “недостающим звеном” между хориоангиомами и хориокарциномами. Хорангиокарцинома – чрезвычайно редкая опухоль плаценты, вероятно, трофобластического происхождения, о которой в соответствующей литературе описано лишь несколько случаев [Рисунок 1].

Однако существует мнение, что ее частота, вероятно, выше, чем сообщается [4]. На самом деле, в нескольких работах подчеркивается частота ассоциированной гиперплазии трофобласта при хорионангиомах [5,19]. Khong и соавт. [4] описали, что гиперплазия присутствует в 50-65% случаев, что подтверждается повышенным пролиферативным индексом, который колеблется между 50 и 65%, а также усиленной окраской MIB-1 (Ki-67). Этот результат может быть связан с избыточным количеством факторов роста. Ki-67 – это негистоновый ядерный белок, который экспрессируется в течение активной фазы клеточного цикла и является маркером пролиферации клеток.

Что касается трофобластической пролиферации, то хорионангиомы со значительной атипией получили название “атипичные хорионангиомы” или “хорионангиомы с трофобластической пролиферацией” [5,20,21,22]. С другой стороны, хорионангиомы с многочисленными пролиферирующими узлами плеоморфного, атипичного трофобласта, связанного с некрозом (однозначный злокачественный трофобластический компонент), тесно связанные с хориокарциномой, с метастазами или без них, должны определяться как хорангиокарцинома [13,14,15].

Хорангиокарцинома обычно является случайной находкой плаценты. Макроскопические характеристики поражения представлены наличием хорошо отграниченных круглых узлов серо-желто-белого цвета и наличием некроза. Средний наибольший диаметр поражений плаценты составлял 4,86 см..

Микроскопически он характеризуется аномальной трофобластической пролиферацией, связанной с гиперваскулярным хорангиозом (или хорангиомой) в строме ворсин хориона [23,24,25,26]. Клетки в эпителиальном отделе образуют сплошные массы с массивным центральным коагуляционным некрозом, который окружен несколькими (от трех до шести) слоями жизнеспособных эпителиальных (трофобластических) опухолевых клеток. При малом увеличении некротические участки могут преобладать. Эпителиальные плеоморфные клетки имеют выраженные ядра и распространенные митотические фигуры. Жизнеспособные опухолевые клетки в эпителиальном компоненте положительно реагируют на ХГЧ. Процент меченых MIB-1 (Ki-67) эпителиальных клеток является высоким (>90%) в жизнеспособном эпителии. В отличие от этого, сосудистый/хорангиозный компонент (ангиоматозная часть опухоли) является отрицательным на цитокератин и HSD3B1, но положительным на виментин, CD31, CD34 и фактор 8 [14,27]. В некоторых случаях сообщалось о наличии цитоплазматической позитивности AE1/AE3, ядерного окрашивания p63 и PLAP.

Патогенез развития хорангиокарциномы не определен. Предполагают, что поражение может представлять собой либо хорионангиому с ассоциированной трофобластической гиперплазией, либо истинное трофобластическое новообразование с реактивным хорангиозом. Также предполагают, что эти поражения могут отражать реактивную пролиферацию трофобластических клеток и ворсинчатых сосудистых каналов или опухоль вследствие слияния хорионангиомы и хориокарциномы [7,15,25]. Учитывая гистологическую и цитологическую сложность этого типа опухолей и их редкость, можно понять трудности гинекологов и даже патологоанатомов в их диагностике.

Клинический опыт лечения хорангиокарциномы очень ограничен. Однако, рассматривая случаи, доступные в литературе, мы попытались определить сходство между ними, чтобы очертить уникальную схему распознавания. С точки зрения возраста матери, никто не кажется более подверженным риску, чем другие (средний возраст матери: 32 года). Первой характеристикой, которая повторяется в выбранных клинических случаях, является недоношенность пяти из восьми детей. Шестеро из восьми перенесли кесарево сечение. Хотя небольшое количество случаев и то, что одно и два из 6 кесаревых сечений, соответственно, были плановыми или имели в качестве показаний вульварный кондиломатоз и подозрение на макросомию, наталкивает на мысль, что патология может быть предпосылкой к кесареву сечению. Что касается размера опухоли, то наибольшая была обнаружена у беременных в срок (3 из 7 с размером > 5 см), что, вероятно, связано с более длительным временем, которое дается новообразованию для роста. Учитывая, что только один случай ЗВУР был обнаружен при относительно небольшом поражении (3 см) и что единственный случай, связанный с материнским метастазированием, был обнаружен при поражении небольшого диаметра, объем новообразования, похоже, не связан с прогнозами для плода или матери. Самая большая хорангиокарцинома дала благоприятный исход для плода и матери. О низкой злокачественности свидетельствует быстрое снижение уровня бета-ХГЧ, которое наблюдается в большинстве случаев.

Невозможно определить рецидив патологии, поскольку имеющейся литературы недостаточно.

Клинически протекает бессимптомно, обычно появляется как случайная находка на 20 неделе или во время УЗИ в третьем триместре беременности, преимущественно в виде безэхогенного или неравномерно эхогенного, хорошо отграниченного узла, иногда имитируя изолированный от плаценты инфаркт. Естественное течение заболевания неизвестно, учитывая немногочисленность случаев и отсутствие протокола лечения. Среди зарегистрированных случаев не было ни одного случая хорангиокарциномы с признаками распространения опухоли во время родов. Это свидетельствует о доброкачественном клиническом течении. Однако хорангиокарцинома редко может иметь злокачественное течение, как это продемонстрировано в одном из случаев, описанных в литературе [15]. По этой причине мы рекомендуем тщательное обследование и дальнейшее наблюдение как матерей, так и младенцев.

5. Заключение

В прошлом гистологическая идентичность хорангиокарциномы ставилась под сомнение. В этом систематическом обзоре мы попытались определить гистологическую и клиническую сущность этой патологии. Ее клиническое течение, в большинстве случаев доброкачественное, вероятно, привело к недооценке ее реальной частоты. Только более глубокие знания гистологии и осведомленность о клиническом течении позволят в будущем оценить реальную распространенность заболевания и стратифицировать риск поражения пациентов.

Ссылки на источники

1.       Redline, R.W. Classification of placental lesions. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015, 213 (Suppl. S4), S21–S28.
2.       Carlucci, S.; Stabile, G.; Sorrentino, F.; Nappi, L.; Botta, G.; Menato, G.; Masturzo, B. The singular case of multiple chorangioma syndrome in an IVF pregnancy. Analysis of the case and review of literature. Placenta 2021, 103, 120–123.
3.       Soper, J.T. Gestational Trophoblastic Disease: Current Evaluation and Management. Obstet. Gynecol. 2021, 137, 355–370, Erratum in: Obstet Gynecol. 2022, 139, 149.
4.       Carlucci, S.; Stabile, G.; Catagini, S.; Borghi, C.; Scutiero, G.; Morano, D.; Greco, P. Fetal disseminated intravascular coagulopathy, hydrops and massive umbilical vein thrombosis consequence of a rare placental condition: Multifocal chorangiomatosis. J. Matern.-Fetal Neonatal Med. 2022, 35, 4009–4013.
5.       Khong, T.Y. Chorangioma with trophoblastic proliferation. Virchows Arch. 2000, 436, 167–171.
6.       Gallot, D.; Sapin, V.; Beaufrère, A.-M.; Boda, C.; Laurichesse-Delmas, H.; Déchelotte, P.; Lémery, D. Récurrence de chorio-angiomes multiples: à propos d’un cas. [Recurrence of multiple chorio-angiomas: A case-report]. Gynecol. Obstet. Fertil. 2003, 31, 943–947.
7.       Faes, T.; Pecceu, A.; Van Calenbergh, S.; Moerman, P. Chorangiocarcinoma of the placenta: A case report and clinical review. Placenta 2012, 33, 658–661.
8.       Guschmann, M.; Schulz-Bischof, K.; Vogel, M. Inzidentelles Chorangiokarzinom. Fallbericht, Immunhistochemie und Theorien zur möglichen Histogenese. [Incidental chorangiocarcinoma. Case report, immunohistochemistry and theories of possible histogenesis]. Pathologe 2003, 24, 124–127
9.       Trask, C.; Lage, J.M.; Roberts, D.J. A second case of “chorangiocarcinoma” presenting in a term asymptomatic twin pregnancy: Choriocarcinoma in situ with associated villous vascular proliferation. Int. J. Gynecol. Pathol. 1994, 13, 87–91.
10.     Page, M.J.; McKenzie, J.E.; Bossuyt, P.M.; Boutron, I.; Hoffmann, T.C.; Mulrow, C.D.; Shamseer, L.; Tetzlaff, J.M.; Akl, E.A.; Brennan, S.E.; et al. The PRISMA 2020 statement: An updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021, 372, n71.
11.     Prospero International Prospective Register of Systematic Reviews. Available online: https://www.crd.york.ac.uk/prospero/ (accessed on 10 December 2022).
12.     Tufanaru, C. Chapter 3: Systematic reviews of effectiveness. In Joanna Briggs Institute Reviewer’s Manual; Aromataris, E., Munn, Z., Eds.; The Joanna Briggs Institute: Adelaide, Australia, 2017.
13.     Jauniaux, E.; Zucker, M.; Meuris, S.; Verhest, A.; Wilkin, P.; Hustin, J. Chorangiocarcinoma: An unusual tumour of the placenta. The missing link? Placenta 1988, 9, 607–613.
14.     Ariel, I.; Boldes, R.; Weintraub, A.; Reinus, C.; Beller, U.; Arbel, R. Chorangiocarcinoma: A case report and review of the literature. Int. J. Gynecol. Pathol. 2009, 28, 267–271.
15.     Huang, B.; Zhang, Y.-P.; Yuan, D.-F.; Yang, R.; Wang, C.; Wu, R.-F. Chorangiocarcinoma: A case report and clinical review. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015, 8, 16798–16802.
16.     García-Molina, F.; Heredia-Oliva, L.; Castaño, M.D.; Andrada-Becerra, E. Corangiocarcinoma. A propósito de un caso. Rev. Española De Patol. 2016, 50, 229–233.
17.     Sagar, N.; Tanwar, P.; Khurana, N.; Kashyap, P. Placental Chorangiocarcinoma: Case Report with Literature Review of a Rare Entity. Placental Chorangiocarcinoma: Case Report with Literature Review of a Rare Entity. Turk Patoloji Derg. 2022, 38, 292–296.
18.     Benirschke, K.; Kaufmann, P.; Baergen, R.N. Pathology of the Human Placenta; Springer: New York, NY, USA, 2005.
19.     Ogino, S.; Redline, R.W. Villous capillary lesions of the placenta: Distinctions between chorangioma, chorangiomatosis, and chorangiosis. Hum Pathol. 2000, 31, 945–954.
20.     Majlessi, H.F.; Wagner, K.M.; Brooks, J.J. Atypical cellular chorangioma of the placenta. Int. J. Gynecol. Pathol. 1983, 1, 403–408.
21.     Mesia, A.F.; Mo, B.P.; Ylagan, L.R. Atypical cellular chorangioma. Arch. Pathol. Lab. Med. 1999, 123, 536–538.
22.     Vellone, V.G.; Calamaro, P.; Vignale, C.; Novaro, G.; Penna, L.; Fulcheri, E. Atypical Cellular Chorangioma: A Potential Diagnostic Pitfall With Worrisome Aspects but a Favorable Prognosis. Int. J. Surg. Pathol. 2015, 23, 364–368.
23.     Mao, T.-L.; Seidman, J.D.; Kurman, R.J.; Shih, I.-M. Cyclin E and p16 immunoreactivity in epithelioid trophoblastic tumor—An aid in differential diagnosis. Am. J. Surg. Pathol. 2006, 30, 1105–1110.
24.     Benirschke, K.; Burton, G.J.; Baergen, R.N. Pathology of the Human Placenta, 6th ed.; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 2012.
25.     Kurman, R.J.; Ellenson, L.H.; Ronnett, B.M. Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract, 7th ed.; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 2019.
26.     Di Massa, G.; Stabile, G.; Romano, F.; Balduit, A.; Mangogna, A.; Belmonte, B.; Canu, P.; Bertucci, E.; Ricci, G.; Salviato, T. CD133 Expression in Placenta Chorioangioma Presenting as a Giant Asymptomatic Mass. Medicina 2021, 57, 162.
27.     Mao, T.L.; Kurman, R.J.; Jeng, Y.M.; Huang, W.; Shih, I.M. HSD3B1 as a novel trophoblast-associated marker that assists in the differential diagnosis of trophoblastic tumors and tumorlike lesions. Am. J. Surg. Pathol. 2008, 32, 236–242.