Серия клинических случаев беременных с легкой степенью инфицирования Covid-19 и признаками тяжелой плацентарной недостаточности

Резюме

В этой серии мы представляем пять случаев беременных женщин, обратившихся в больницу Стокгольма весной 2021 года с жалобами на ослабление движений плода при продолжающейся легкой форме Covid-19. На момент госпитализации пациентки находились на сроке беременности от 24+0 до 33+5 недель. УЗИ брюшной полости в больнице не показало никаких движений плода, а кардиотокография (КТГ) была с патологическими отклонениями. Все женщины были родоразрешены путем кесарева сечения в течение 24 часов после госпитализации. Патология плаценты во всех случаях показала массивное перивиллярное отложение фибрина и обширный гистиоцитарный интервилузит. Все плаценты были положительными по результатам полимеразной цепной реакции (ПЦР) на Covid-19. Младенцы были отрицательными по результатам ПЦР на Covid-19. Согласно другим опубликованным клиническим случаям, мы предполагаем, что тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), может влиять на плаценту, что приводит к массивному перивиллярному отложению фибрина и гистиоцитарного интервилузита, что приводит к острой плацентарной недостаточности и гипоксии плода. Отсутствие внутриутробного ограничения роста также подтверждает теорию острого начала плацентарной недостаточности вследствие инфекции Covid-19.

Вступление

Одним из многих вопросов в начале пандемии Covid-19 был потенциальный риск и специфическое влияние Covid-19 на беременных женщин и их будущих детей.

С начала пандемии было проведено много исследований, которые имели целью лучше понять влияние SARS-CoV-2 на беременность. Спустя более чем 2 года после начала пандемии общеизвестным фактом является то, что инфекция может влиять на беременных женщин, значительно повышая риск материнской смертности и заболеваемости [1]. Несколько исследований пришли к выводу, что беременные женщины имеют высший риск более тяжелых заболеваний, чем небеременные женщины [2]. Хотя Covid-19 чаще всего проявляется как инфекция дыхательных путей, он может поражать несколько систем органов [3].

Хорошо известно, что преэклампсия, дистресс плода, низкий вес при рождении и задержка роста плода связаны с дисфункцией плаценты [4]. Группа Intercovid показала, что инфицирование Covid-19 во время беременности увеличивает риск этих состояний [1, 5]. Они также показали, что инфицированные SARS-CoV-2 женщины с диабетом имеют повышенный риск тяжелого течения заболевания по сравнению со здоровыми матерями [6].

В нескольких исследованиях и сообщениях о случаях описаны плацентарные осложнения и трансплацентарная передача Covid-19 [7, 8].

Zaigham и соавт. описали случай трансплацентарного инфицирования с фибриноидными отложениями до 50% объема плаценты [9]. Другой случай описывает инфицированную Covid-19 беременную женщину с тяжелой преэклампсией и отслойкой плаценты, где патология плаценты показала наличие диффузного перивиллярного фибрина и воспалительного инфильтрата, состоящего из макрофагов, а также гистиоцитарного интервилузита. Плацента была положительной на SARS-CoV-2 по результатам полимеразной цепной реакции (ПЦР); у младенца, тест был отрицательным [10]. Marton и соавт. описали положительную на SARS-CoV-2 беременную женщину с уменьшением количества движений плода. Ультразвуковое исследование показало внутриутробную гибель плода и патологию плаценты с массивным перивиллярным отложением фибрина (МПВОФ), гистиоцитарным интервилузитом, а также положительный результат на SARS-CoV-2 [11].

Предыдущие исследования показывают, что МПВОФ ассоциируется с повышенным риском задержки внутриутробного развития, преждевременных родов и внутриутробной фетальной смерти (ВУФС). Также было описано, что МПВОФ коррелирует с материнскими аутоиммунными заболеваниями и некоторыми вирусными инфекциями [12–15]. 

Во время третьей волны Covid-19 в Швеции мы заметили несколько случаев, когда беременные женщины с легким течением Covid-19 обращались за медицинской помощью по поводу уменьшения интенсивности движений плода с последующим родоразрешением из-за признаков асфиксии плода в течение 24 часов после госпитализации. Патология плаценты в этих случаях показала МПВОФ и обширный гистиоцитарный интервилузит. Вместе с макроскопическим и микроскопическим исследованием плаценты в Центре перинатальной патологии на Каролинской проводился анализ плацент на наличие SARS-CoV-2 с помощью иммуногистохимического исследования на белок ORF3A, а также молекулярного анализа (мРНК COVN и COVS) [16]. 

1. Клинический случай 1

У женщины 30 лет, не рожавшей, европейской национальности, на 1 день гестационной недели наблюдалось замедление шевеления плода. Индекс массы тела (ИМТ) – 26 кг/м2, в целом здорова. В предыдущие дни у нее были легкие симптомы простуды, а также положительный результат ПЦР-теста на SARS-CoV-2 мазка из носоглотки (МНГ).

При поступлении в акушерское отделение ультразвуковое исследование показало отсутствие движений плода, нормальную сердечную деятельность и нормальное количество околоплодных вод. У плода отсутствовал/реверсированный конечно-диастолический кровоток в пуповинной артерии (класс кровотока 3a-3b по шкале BFC). Кардиотокография (КТГ) была интерпретирована как патологическая (Рис. 1). Через несколько часов показатели КТГ не улучшились, и было принято решение о родоразрешении путем кесарева сечения. Мальчик родился с весом 660 г и оценкой по шкале Апгар 7, 8 и 8 баллов на 1, 5 и 10 минуте соответственно. Исследование газов крови сосудов пуповины свидетельствовало о легкой асфиксии. Младенец был госпитализирован в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОИТН), и впоследствии через 12 часов после рождения результаты теста на SARS-CoV-2 в ПЦР были отрицательными.

Рисунок 1. Пациент 1 КТГ при поступлении в больницу

Плацентарная патология показала МПВОФ с поражением примерно 80% плаценты, а также обширный гистиоцитарный интервилузит. Иммуногистохимический и молекулярный анализ на SARS-CoV-2 были положительными. Вес плаценты 166 г.

2. Клинический случай 2

У женщины 31 года, европейской национальности, которая не рожала, на 4 неделе гестации наблюдалось отсутствие движений плода на 4-м дне. Пациентка имела ИМТ 22 кг/м2 и была в целом здоровой. В предыдущие дни у нее была лихорадка и легкая одышка, а через 8 часов после родов в комбинированном мазке из носоглотки с МНГ был получен положительный результат ПЦР-теста на Covid-19.

Ультразвуковое исследование, проведенное в отделении неотложной акушерской помощи, показало отсутствие движений плода, но нормальную сердечную деятельность и нормальное количество амниотической жидкости. КТГ было патологическим (Рис. 2). Было принято решение о родоразрешении путем кесарева сечения, и мальчик весом 1662 г родился через 4 часа после госпитализации с оценкой по шкале Апгар 3, 5 и 6 баллов на 1, 5 и 10 минуте соответственно. Исследование газов крови пуповины свидетельствовало о тяжелой асфиксии с артериальным рН 6,95 и ИО -18,5. Младенец был госпитализирован в отделение интенсивной терапии, а впоследствии тест на SARS-CoV-2 в МНГ оказался отрицательным.

Рисунок 2. Пациентка 2 КТГ при поступлении в больницу.

Патология плаценты показала МПВОФ, было поражено примерно 50% плаценты, и сообщалось об обширном гистиоцитарном интервилузите. Иммуногистохимический и молекулярный анализ на SARS-CoV-2 были положительными. Вес плаценты 265 г.

3. Клинический случай 3

У женщины 30 лет, не рожавшей, родом с Ближнего Востока, на 26+4 неделе беременности на 1 день уменьшились движения плода. В анамнезе был эндометриоз, но в других отношениях она была здорова. Ее ИМТ составлял 19 кг/м2. В течение предыдущих 12 дней она испытывала легкие симптомы простуды и получила положительный результат ПЦР на SARS-CoV-2 в комбинированном мазке из носоглотки МНГ.

КТГ при госпитализации было расценено как преждевременное (Рис. 3), а УЗИ брюшной полости не выявило никаких признаков шевеления плода. Сердечная деятельность и количество околоплодных вод были в норме. Плод имел задержку роста с отсутствующим/реверсивным конечным диастолическим кровотоком в пуповинной артерии (BFC 3a-3b). Девочка родилась путем кесарева сечения с весом 686 г (малый для гестационного возраста) и оценкой по шкале Апгар 3, 9 и 9 баллов на 1, 5 и 10 минутах соответственно. Газы пуповины показали умеренную асфиксию с артериальным рН 7,02 и ИО -18,2. Младенец был госпитализирован в отделение интенсивной терапии новорожденных, а через 2 дня после родов результаты теста на SARS-CoV-2 в мазке из носоглотки и сыворотке крови оказались отрицательными.

Рисунок 3. Пациентка 3 КТГ при поступлении в больницу.

Патология плаценты показала МПВОФ, было поражено примерно 60% плаценты, и сообщалось об обширном гистиоцитарном интервилузите. Иммуногистохимический и молекулярный анализ на SARS-CoV-2 были положительными. Вес плаценты 197 г.

4. Клинический случай 4

31-летняя женщина европейской национальности, трижды беременная, рожала 2 раза, поступила в отделение неотложной акушерской помощи с потерей движений плода на 1 день гестационной недели. Пациентка была здорова с ИМТ 35 кг/м2. В предыдущие дни у нее была лихорадка и легкая головная боль, а также положительный результат ПЦР на SARS-CoV-2 в комбинированном мазке из носоглотки.

При госпитализации КТГ не была нормальной, а УЗИ брюшной полости – без движений плода, с нормальной сердечной деятельностью и количеством амниотической жидкости. Кровоток в пуповине был заподозрен как патологический (BFC 1-2). На следующий день КТГ было патологическим (Рис. 4), и ребенок был родоразрешен путем кесарева сечения. Родилась девочка весом 570 г с оценкой по шкале Апгар 2, 5 и 7 баллов на 1, 5 и 10 минуте соответственно. Анализ газового состава сосудов пуповины показал умеренную асфиксию с венозным рН 7,07. Младенец был госпитализирован в отделение интенсивной терапии новорожденных, а через 16 часов после родов результаты теста на SARS-CoV-2 в ликворе и сыворотке крови оказались отрицательными. У ребенка развилось тяжелое внутричерепное кровоизлияние, и он умер в возрасте 24 часов.

Рисунок 4. Пациентка 4 КТГ при поступлении в больницу.

Патология плаценты показала МПВОФ, примерно 90% плаценты было поражено, и сообщалось об обширном гистиоцитарном интервилузите (Рис. 5 и 6). Иммуногистохимический и молекулярный анализ на SARS-CoV-2 были положительными. Вес плаценты 156 г. Проведено вскрытие плода, которое впоследствии показало отрицательный результат на SARS-CoV-2 в легочной ткани.

Рисунок 5. Микроскопическая картина, описывающая некроз трофобласта, хронический гистиоцитарный интервилузит и отложения перивиллиозного фибрина. Плацента из клинического случая 4.

Рисунок 6. Плацента с признаками массивного отложения перивиллярного фибрина. Плацента из клинического случая 4.

5. Клинический случай 5

У бесплодной 41-летней женщины европейской этнической принадлежности на 33+5 неделе гестации наблюдались слабые движения плода. В анамнезе – саркоидоз легких, ИМТ – 38 кг/м2. В предыдущие дни она испытывала легкие симптомы простуды и получила положительный результат ПЦР на SARS-CoV-2 в комбинированном мазке из носоглотки.

КТГ при госпитализации было признано патологическим (Рис. 7). Ультразвуковое исследование не выявило признаков шевеления плода и олигогидрамниона. Младенец родился путем экстренного кесарева сечения в течение 1 часа после госпитализации. Мальчик весом 1780 г родился с оценкой по шкале Апгар 3, 6 и 8 баллов на 1, 5 и 10 минутах соответственно. Газы крови пуповины были в норме, артериальный рН 7,22 и ИО-6. ПЦР на SARS-CoV-2 в пуповинной жидкости младенца была отрицательной через 2 дня после родов.

Рисунок 7. Пациентка 5 КТГ при поступлении в больницу.

Патология плаценты показала МПВОФ, было поражено примерно 85% плаценты, а также описан обширный гистиоцитарный интервилузит. Иммуногистохимический и молекулярный анализ на SARS-CoV-2 были положительными. Вес плаценты 382 г.

Обсуждение

Это отчет о пяти беременных женщинах на 24-33 неделе гестации с легкими симптомами Covid-19, которые обратились в акушерское отделение в связи с уменьшением движений плода и признаками асфиксии плода, где патологоанатомический анализ показал тяжелую плацентарную недостаточность (Таблица 1). Ни одна из женщин не была вакцинирована против Covid-19. Четыре из пяти женщин были родоразрешены путем кесарева сечения в течение нескольких часов после поступления в больницу из-за патологического КТГ при поступлении и отсутствия признаков шевеления плода на УЗИ органов брюшной полости. Четыре из пяти женщин получали лечение низкомолекулярным гепарином после кесарева сечения и текущей инфекции Covid-19 в соответствии со шведскими рекомендациями [17]

Все плаценты имели МПВОФ, от 50% до 90% паренхимы было поражено, и присутствовал обширный гистиоцитарный интервилузит. Все плаценты также были положительными на SARS-CoV-2. Ни у одного из младенцев тест на SARS-CoV-2 не был положительным. Низкая степень тяжести инфекции у матери, похоже, не коррелировала с обширными плацентарными находками и влиянием на младенцев в этих случаях.

Наши выводы подтверждаются ранее опубликованными исследованиями, которые сообщают о наличии плацентита как основной патологии выявленной во время инфицирования Covid-19 и беременности [18–20].

Schwartz и соавт. [18] исследовали 68 плацент в случаях, когда у матерей, инфицированных Covid-19, произошли мертворождения или ранняя неонатальная смерть, и обнаружили наличие плацентарной недостаточности вследствие МПВОФ, хронического гистиоцитарного интервилузита и некроза трофобласта. Watkins и др. [19] предложили триаду плацентарных находок МПВОФ, хронического гистиоцитарного интервилузита и некроза трофобласта у женщин, инфицированных SARS-CoV-2. Как и в нашем исследовании, ни у одного из новорожденных в их исследовании не было выявлено положительного результата на SARS-CoV-2.

Horn и соавт. [21] сообщили о двух случаях внутриутробной смерти у женщин с малосимптомным течением, где при плацентарной патологии были обнаружены МПВОФ и гистиоцитарный интервилузит.

В исследовании большой серии случаев Stenton и др. [22] пришли к выводу, что наличие плацентита, вызванного SARS-CoV-2, ассоциируется с увеличением количества потерь беременности. Они не увидели корреляции между тяжестью заболевания и результатами исследования плаценты.

Вакцинация против Covid-19 только началась в Швеции весной 2021 года, поэтому ни одна из женщин, описанных в этом отчете, не была вакцинирована. В 2023 году группа Intercovid опубликовала отчет, который показал снижение риска развития тяжелых симптомов, осложнений и смерти у женщин, получивших полную или повышенную дозу вакцины [23].

Мы предполагаем, что SARS-CoV-2 может поражать плаценту, вызывая МПВОФ и гистиоцитарный интервилузит, что приводит к плацентарной недостаточности и гипоксии плода. Отсутствие задержки внутриутробного развития свидетельствует об остром начале плацентарной недостаточности. Однако этот отчет базируется на серии случаев с ограниченным материалом для того, чтобы сделать какой-либо значимый вывод. Необходимы дальнейшие исследования относительно состояния плаценты и ведения женщин с инфекцией Covid-19. Мы рекомендуем всем беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, пройти вакцинацию, чтобы уменьшить риск осложнений.

Аббревиатуры

Ссылки на источники

1. J. Villar, S. Ariff, R. B. Gunier et al., “Maternal and neonatal morbidity and mortality among pregnant women with and without COVID-19 infection: the INTERCOVID multinational cohort study,” JAMA Pediatrics, vol. 175, no. 8, pp. 817–826, 2021.
2. L. M. Kucirka, A. Norton, and J. S. Sheffield, “Severity of COVID-19 in pregnancy: a review of current evidence,” American Journal of Reproductive Immunology, vol. 84, no. 5, p. e13332, 2020.
3. M. Gavriatopoulou, E. Korompoki, D. Fotiou et al., “Organ-specific manifestations of COVID-19 infection,” Clinical and Experimental Medicine, vol. 20, no. 4, pp. 493–506, 2020.
4. G. J. Burton and E. Jauniaux, “Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction,” American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 218, no. 2, pp. S745–S761, 2018.
5. A. T. Papageorghiou, P. Deruelle, R. B. Gunier, S. Rauch, P. K. García-May, and M. Mhatre, “Preeclampsia and COVID-19: results from the INTERCOVID prospective longitudinal study,” American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 225, no. 3, pp. 289.e1–289.e17, 2021.
6. B. Eskenazi, S. Rauch, E. Iurlaro, R. B. Gunier, A. Rego, and M. G. Gravett, “Diabetes mellitus, maternal adiposity, and insulin-dependent gestational diabetes are associated with COVID-19 in pregnancy: the INTERCOVID study,” American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 227, no. 1, pp. 74.e1–74.e16, 2022.
7. J. Sisman, M. A. Jaleel, W. Moreno et al., “Intrauterine transmission of SARS-COV-2 infection in a preterm infant,” The Pediatric Infectious Disease Journal, vol. 39, no. 9, pp. e265–e267, 2020.
8. A. Govind, S. Essien, A. Karthikeyan et al., “Re: novel coronavirus COVID-19 in late pregnancy: outcomes of first nine cases in an inner city London hospital,” European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology, vol. 251, pp. 272–274, 2020.
9. M. Zaigham, A. Holmberg, M. L. Karlberg, O. K. Lindsjo, L. Jokubkiene, and J. Sandblom, “Intrauterine vertical SARS-CoV-2 infection: a case confirming transplacental transmission followed by divergence of the viral genome,” BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, vol. 128, no. 8, pp. 1388–1394, 2021.
10. H. Hosier, S. F. Farhadian, R. A. Morotti et al., “SARS-CoV-2 infection of the placenta,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 130, no. 9, pp. 4947–4953, 2020.
11. T. Marton, B. Hargitai, K. Hunter, M. Pugh, and P. Murray, “Massive perivillous fibrin deposition and chronic histiocytic intervillositis a complication of SARS-CoV-2 infection,” Pediatric and Developmental Pathology, vol. 24, no. 5, pp. 450–454, 2021.
12. P. J. Katzman and D. R. Genest, “Maternal floor infarction and massive perivillous fibrin deposition: histological definitions, association with intrauterine fetal growth restriction, and risk of recurrence,” Pediatric and Developmental Pathology, vol. 5, no. 2, pp. 159–164, 2002.
13. A. Bane and J. E. Gillan, “Massive perivillous fibrinoid causing recurrent placental failure,” BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, vol. 110, no. 3, pp. 292–295, 2003.
14. N. J. Sebire, M. Backos, R. D. Goldin, and L. Regan, “Placental massive perivillous fibrin deposition associated with antiphospholipid antibody syndrome,” BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, vol. 109, no. 5, pp. 570–573, 2002.
15. C. K. Gestrich, Y. Y. Zhou, and S. Ravishankar, “Massive perivillous fibrin deposition in congenital cytomegalovirus infection: a case report,” Pediatric and Developmental Pathology, vol. 24, no. 1, pp. 47–50, 2021.
16. L. Szekely, B. Bozoky, M. Bendek et al., “Pulmonary stromal expansion and intra-alveolar coagulation are primary causes of COVID-19 death,” Heliyon, vol. 7, no. 5, p. e07134, 2021.
17. C. Collaborative and G. Collaborative, “SARS-CoV-2 infection and venous thromboembolism after surgery: an international prospective cohort study,” Anaesthesia, vol. 77, no. 1, pp. 28–39, 2022.
18. D. A. Schwartz, E. Avvad-Portari, P. Babál et al., “Placental tissue destruction and insufficiency from COVID-19 causes stillbirth and neonatal death from hypoxic-ischemic injury,” Archives of Pathology & Laboratory Medicine, vol. 146, no. 6, pp. 660–676, 2022.
19. J. C. Watkins, V. F. Torous, and D. J. Roberts, “Defining severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) placentitis,” Archives of Pathology & Laboratory Medicine, vol. 145, no. 11, pp. 1341–1349, 2021.
20. R. Motwani, V. Deshmukh, A. Kumar, C. Kumari, K. Raza, and H. Krishna, “Pathological involvement of placenta in COVID-19: a systematic review,” Le Infezioni in Medicina, vol. 30, no. 2, pp. 157–167, 2022.
21. L. C. Horn, I. Krücken, G. G. R. Hiller, M. Niedermair, K. Perac, and C. Pietsch, “Placental pathology in sudden intrauterine death (SIUD) in SARS-CoV-2-positive oligosymptomatic women,” Archives of Gynecology and Obstetrics, vol. 18, pp. 1–12, 2022.
22. S. Stenton, J. McPartland, R. Shukla et al., “SARS-COV2 placentitis and pregnancy outcome: a multicentre experience during the alpha and early delta waves of coronavirus pandemic in England,” EClinicalMedicine, vol. 47, p. 101389, 2022.
23. J. Villar, C. P. Soto Conti, R. B. Gunier et al., “Pregnancy outcomes and vaccine effectiveness during the period of omicron as the variant of concern, INTERCOVID-2022: a multinational, observational study,” Lancet, vol. 401, no. 10375, pp. 447–457, 2023.