НАСКОЛЬКО ПОЛЕЗНЫ ПОРОГОВЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ARFI ЭЛАСТОГРАФИИ, ПРЕДЛОЖЕННЫЕ МЕТА-АНАЛИЗОМ, ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЗНАЧИТЕЛЬНОГО ФИБРОЗА И КОМПЕНСИРОВАННОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ?

Хроническая инфекция, а именно вирус гепатита С, остается важной проблемой здравоохранения, а оценка фиброза печени имеет важное значение для прогноза и решения вопроса о лечении этих пациентов. Оценка фиброза печени может быть выполнена с помощью инвазивной биопсии печени (liver biopsy – LB) или неинвазивными методами, которые включают в себя эластографию или серологические тесты. ARFI эластография имеет очень хорошую положительную прогностическую ценность (93,2%) для прогнозирования наличия значительного фиброза и отличную отрицательную прогностическую ценность (97,8%) для исключения наличия компенсированного цирроза печени.

Simona Bota, Ioan Sporea, Roxana Şirli, Alina Popescu, Oana Gradinaru-Tașcău

Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, университет медицины и фармации Виктора Бабеша, Тимишоара, Румыния

 РЕЗЮМЕ

Цель

Оценить, насколько часто мы “пропускаем” больных хроническим гепатитом С, по крайней мере со значительным фиброзом (F≥2) и с компенсированным циррозом, на основе пороговых значений эластографического метода акустической лучевой импульсной визуализации – acoustic radiation force impulse (ARFI), предложенных в мета-анализе.

Материалы и методы

В наше исследование включены 132 пациента с хроническим гепатитом С, которых оценивали с помощью ARFI и биопсии печени (liver biopsy – LB), в одно и то же время. Надежными измерениями считались: cреднее значение плотности – 10 измерений плотности печени (liver stiffness – LS) проведенные с информативностью ≥60% и межквартильным интервалом < 30%. Для прогнозирования F≥2 и F = 4 мы использовали пороговые значения LS, предложенные в последнем опубликованном мета-анализе: 1,35 м/с и 1,87 м/с, соответственно.

Результаты

Надежные измерения LS с помощью ARFI были получены у 117 пациентов (87,9%). В нашем исследовании, 58 пациентов (49,6%) имели значения LS < 1,35 м/с; из них 75,8% имели F≥2 по LB. Из 59 больных (50,4%) со значением LS ≥1.35 м/с, лишь 6,8% имели F0 или F1 при LB. Кроме того, в нашем исследовании, 88 пациентов (75,3%) имели значения LS < 1.87 м/с; из них только 2,2% имели F4 при LB. Из 29 пациентов (24,7%) со значением LS ≥ 1.87 м / с, 41,3% имели F4 при LB. Для прогнозирования значительного фиброза и цирроза печени исследовали повышение уровней аминотрансфераз, которые были связаны с неправильным классифицированием пациентов, в одномерном и многомерном анализе.

 Выводы

ARFI эластография имеет очень хорошую положительную прогностическую ценность (93,2%) для прогнозирования наличия значительного фиброза и отличную отрицательную прогностическую ценность (97,8%) для исключения наличия компенсированного цирроза печени.

 ВВЕДЕНИЕ

 Хроническая инфекция, а именно вирус гепатита С, остается важной проблемой здравоохранения, а оценка фиброза печени имеет важное значение для прогноза и решения вопроса о лечении этих пациентов. Оценка фиброза печени может быть выполнена с помощью инвазивной биопсии печени (liver biopsy – LB) или неинвазивными методами, которые включают в себя эластографию или серологические тесты.

Акустическая лучевая импульсная визуализация – acoustic radiation force impulse (ARFI) является “точечным” сдвиговолновым эластографическим методом диагностики. Прилагаемая сила является динамичной и индуцирована ультразвуком. Смещение тканей производится с помощью акустического лучевого силового импульса, который вызывает небольшую деформацию, в большей степени в твердых тканях, чем в мягких. Скорость сдвига волны измеряется ультразвуковым аппаратом и выражается в метрах/секунду (м/с).

В последние годы были опубликованы несколько исследований и мета-анализов, сообщающих об эффективности этого метода для неинвазивной оценки фиброза печени, но не существует доступной информации об эффективности пороговых значений, полученных во время мета-анализа, для прогнозирования различных стадий фиброза печени в повседневной клинической практике.

Целью нашего исследования была оценка того, как часто мы “пропускаем” больных хроническим гепатитом С, по крайней мере со значительным фиброзом (F≥2) и с компенсированным циррозом, на основе пороговых значений эластографического метода акустической лучевой импульсной визуализации (ARFI), предложенных в мета-анализе.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

  Пациенты

В наше ретроспективное исследование было включено 132 пациента с хроническим гепатитом С, которые были обследованы в нашем отделе во время одной сессии с помощью ARFI эластографии и LB (и большинству из них также проведена транзиентная эластография, Fibroscan), в период с октября 2009 по апрель 2013 года. Диагноз хронической инфекции вирусного гепатита С формулировался следующим образом: положительный тест на сывороточные антитела анти-HCV не менее 6 месяцев и обнаруженная с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР ARN-HCV) РНК вируса гепатита С в сыворотке. Ни у одного из пациентов не было сочетания с вирусным гепатитом В или вирусом иммунодефицита человека. Также ни у одного из пациентов не было очаговых поражений печени или асцита при ультрасонографии. Наше исследование было одобрено местным Комитетом по этике и соответствовало Хельсинкской декларации о правах человека 1975 года.

 ARFI эластография

ARFI была выполнена у всех пациентов, в состоянии натощак, с помощью ультразвуковой системы Siemens Acuson S2000 с приложением Virtual  Touch  Tissue  Quantification (Siemens AG, Эрланген, Германия) и датчиком 4C1. Сканирование проводили между ребрами в положении пациента лежа на спине, в правой доле печени (сегмент V/VIII). “Окно” с предопределенным размером: 5 мм шириной и 10 мм длиной, располагалось оператором в зоне, свободной от сосудов, на 1-2 см под капсулой печени. Для сканирования применялось минимальное давление датчика, пациентов просили задержать дыхание на мгновение, для того, чтобы свести к минимуму дыхательные движения. У каждого пациента мы стремились получить 10 информативных измерений LS, выполненных в одном и том же место в правой доле печени, затем рассчитывалась медиана всех 10 измерений, результат измерялся в м/с. Если измерение не было действительным, то на экране было отображено “XXX”. Надежными LS измерениями считались средние значения из 10 информативных измерений с межквартильным интервалом (interquartile range interval – IQR) <30% и информативностью ≥60%.

 Транзиентная эластография

Транзиентную эластографию (TE) проводили с помощью устройства FibroScan® (EchoSens, Париж, Франция), стандартным M-датчиком. Методика была выполнена у 123/132 пациентов (93,1%). У каждого пациента мы стремились получить 10 информативных измерений TE с использованием стандартного М-датчика. Измерения LS осуществлялись в условиях голодания пациентом, в положении лежа на спине, из межреберного доступа, правая рука в максимальном отведении. Для полученных результатов рассчитывалось среднее значение, которое выражалось в килоПаскалях (кПа). Надежными LS измерениями считались средние значения из 10 информативных измерений с IQR <30% и SR ≥ 60%.

 Биопсия печени

Биопсия печени была выполнена под ультразвуковым контролем, с использованием модифицированных игл типа Менгини, диаметром 1,4 и 1,6 мм. Все образцы печени были длинной, по крайней мере, 2 см (качественный параметр, который мы используем в повседневной практике в нашем отделении). Длина фрагмента биопсии оценивалась врачом, проводившим саму процедуру.

Образцы LB оценивались в соответствии со шкалой METAVIR, старшим патологоанатомом, который не знал результатов измерения ARFI. Фиброз был классифицирован по шкале 0-4: F0 – нет фиброза; F1 – портальный фиброз без перегородок; F2 – портальный фиброз и незначительное количество перегородок, которые распространяются на дольки; F3 – многочисленные перегородки, которые распространяются на соседние портальные тракты или терминальные печеночные венулы и F4 – цирроз. Активность оценивали по шкале 0-3: A0 – нет активности, А1 – слабая активность, А2 – умеренная активность и A3 – высокая активность. Когда присутствовал стеатоз, последний оценивался по 5 категориям по классификации Хепберн на основе процентного соотношения гепатоцитов, пораженных стеатозом при биопсии:  <2%, 2-10%, 10-30%, 30-60% и > 60%.

 Статистический анализ

Статистический анализ мы проводили с использованием программного обеспечения MedCalc, версия 12.7.0 (программа MedCalc, Бельгия). Распределение численных переменных в первую очередь анализировалось с помощью теста Холмогорова-Смирнова, числовые переменные описывались как среднее ± стандартное отклонение или медиана с доверительным интервалом в соответствии с их нормальным или ненормальным распределением. Различия между числовыми переменными были проанализированы с помощью параметрических тестов (т-тест) в случаях переменных с нормальным распределением, в противном случае применялись непараметрические тесты (тест Манна-Уитни). Хи-квадрат (X2 Тест) был использован для сравнения пропорций, выраженных в процентах (“N” обозначает общее число пациентов, включенных в конкретную подгруппу). 95% доверительные интервалы были вычислены для каждого прогнозирующего теста, а значение р меньше 0,05 считалось статистически достоверным для каждого статистического теста.

Эффективность ARFI эластографии для прогнозирования наличия, по крайней мере, значительного фиброза (F2) или цирроза печени (F4), оценивали с помощью пороговых значений, недавно опубликованных в мета-анализе: 1,35 м/с и 1.87м/с, соответственно. В одномерном анализе мы проанализировали, имеют ли следующие факторы связь с неправильным классифицированием пациентов: возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), длина образца LB, количество портальных трактов, высокий уровень аминотрансфераз и стеатоз ≥30%. На втором этапе, независимые дискриминационные значения переменных, достигшие одномерной статистической значимости (р <0,05) были оценены с помощью обратного ступенчатого двоичного множественного регрессионного анализа.

Для ТЕ мы использовали пороговые значения для хронических больных гепатитом С, предложенные в последнем опубликованном мета-анализе: 7,6 кПа для значительного фиброза (F2) и 15,3 кПа при циррозе печени (F4 METAVIR).

 РЕЗУЛЬТАТЫ

 Основные характеристики 132 пациентов с хроническим гепатитом C, включенных в данное исследование, представлены в таблице 1.

 Таблица 1. Основные характеристики пациентов

Численные переменные с нормальным распределением представлены как среднее значение ± стандартное отклонение, в то время как переменные с ненормальным распределением представлены как медиана значения и доверительный интервал; ИМТ – индекс массы тела; ALT – аланинаминотрансфераза

 Информативные измерения LS с помощью ARFI эластографии были получены у 117/132 пациентов (87,9%), эти пациенты были включены в конечном итоге в исследование.

В нашей группе пациентов, 58 (49,6%) имели значения LS < 1.35 м/с; из них F≥2 при LB имели 75,8%. Из 59 больных (50,4%) со значением LS ≥ 1,35 м/с, лишь 6,8% имели F0 или F1 при LB, что означает 93,2% положительную прогностическую ценность (ППЦ) для прогнозирования наличия, по крайней мере, значительного фиброза.

В одномерном анализе, более высокий уровень аминотрансферазы, женский пол и короткая длина образца биопсии печени были связаны с ошибочным классифицированием пациентов для прогнозирования наличия, по меньшей мере, значительного фиброза (таблица 2).

Таблица 2. Факторы, связанные с ошибочным классифицированием пациентов для прогнозирования наличия, по крайней мере, значительного фиброза (одномерный анализ)

ИМТ – индекс массы тела; LB – биопсия печени; ALT – аланинаминотрансфераза

Все факторы, связанные с однофакторным анализом, с ошибочным классифицированием пациентов для F≥2 достигли статистической значимости и в многомерном анализе (таблица 3).

Таблица 3. Факторы, связанные с ошибочным классифицированием пациентов для прогнозирования наличия, по крайней мере, значительного фиброза (многомерный анализ)

ALT – аланин аминотрансфераза; LB – биопсия печени

Из 44 пациентов, имеющих, по крайней мере, значимый фиброз по LB и LS значениям при ARFI эластографии <1,35 м/с, TE была доступна в 41/44 случаях (93,2). Информативные LS измерения были получены в 38/41 случаях и только 9/38 (23,6%) пациентов имели LS значения ≥ 7,6 кПа.

В нашей группе пациентов, 88 с каких (75,3%) имели LS значения <1,87 м/с; и только 2,2% имели F4 при LB, что означало 97,8% отрицательную прогностическую ценность (ОПЦ) для исключения наличия цирроза печени. Из 29 больных (24,7%) с LS значением ≥ 1,87 м / с, 41,3% имели цирроз по данным LB.

Более высокие уровни аминотрансфераз и короткая длина образца биопсии печени в одномерном анализе были связаны с ошибочным классифицированием пациентов для прогнозирования наличия компенсированного цирроза печени (таблица 4), но в многомерном анализе только уровни аминотрансфераз достигли статистической значимости (Таблица 5).

 Таблица 4. Факторы, связанные с ошибочным классифицированием пациентов для прогнозирования наличия компенсированного цирроза печени (одномерный анализ).

BMI- индекс массы тела; ALT-аланинаминотрансфераза; LB- биопсия печени

 Таблица 5. Факторы, связанные с ошибочным классифицированием пациентов для прогнозирования наличия компенсированного цирроза печени (многомерный анализ).

ALT-аланинаминотрансфераза; LB- биопсия печени

 Из 17 пациентов с LS значениями при ARFI эластографии ≥ 1,87 м/с, но без цирроза при LB, TE была доступна во всех случаях. Информативные измерения LS были получены в 14/17 случаях, и во всех случаях значения LS при ТЕ были ниже, чем 15,3 кПа.

 ОБСУЖДЕНИЯ

“Золотым стандартом” для оценки фиброза печени по-прежнему считается LB, но при этом – это инвазивный метод, который оценивает только 1/50000 от общего объема печени. Кроме того, образцы LB должны соответствовать определенным критериям качества, которые не всегда возможно достичь в повседневной клинической практике. Еще одной проблемой является стандартизация шкалы для оценки фиброза печени по данным LB среди патологоанатомов. Так как по их данным в большинстве опубликованных исследований, в основном встречается умеренный фиброз. Исходя из этих слабых точек LB, были разработаны неинвазивные методы оценки фиброза печени, наиболее часто используемые в повседневной практике – это ТЕ и серологические тесты. Целесообразность использования транзиентной эластографии была признана Европейской ассоциацией по изучению печени (European Association for the Study of the Liver – EASL), включив её в рекомендации в качестве метода диагностики для оценки фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом В и С.

В последние 3-4 года несколько исследований и три мета-анализа показали хорошую эффективность ARFI эластографии для неинвазивной оценки фиброза печени, и, особенно, для прогнозирования выраженного фиброза и цирроза. Кроме того, мета-анализ, опубликованный Bota и др. показал, что ARFI эластография и ТЕ имеют близкие значения для прогнозирования значительного фиброза и цирроза печени.

Целью нашего исследования было проанализировать, насколько часто мы “пропускаем” больных хроническим гепатитом С, по крайней мере со значительным фиброзом (F≥2) и с компенсированным циррозом, на основе пороговых значений эластографического метода акустической лучевой импульсной визуализации ARFI, предложенных в мета-анализе, который включал почти 4000 больных.

Наши результаты показали, что 93,2% пациентов со значениями LS при ARFI эластографии выше, чем 1,35 м/с, имели, по крайней мере, выраженный фиброз при LB, что подтверждает очень хороший показатель ППЦ. Тем не менее, в группе пациентов со значениями LS ниже, чем при этом пороговом значении, 75,8% имели F≥2 при LB. У этих пациентов ТЕ также не была полезным исследованием для прогнозирования наличия, по меньшей мере, значительного фиброза, так как только 23,6% из них имели значения LS выше, чем пороговые значения, предложенные для больных хроническим гепатитом C в мета-анализе, опубликованном Tsochatzis др. (7,6 кПа). Учитывая то, что в связи с ограниченными экономическими ресурсами в некоторых странах, не все больные с хроническим гепатитом С могут получать противовирусное лечение. ARFI эластография может быть эффективным методом, по крайней мере, для пациентов со значительным фиброзом, лечение которого следовало бы начать как можно быстрее. Таким образом, если LS значения при ARFI по крайней мере 1,35 м/с, пациенты могут получать противовирусное лечение, но если значение при ARFI эластографии ниже, чем при этом пороговом значении, должна быть выполнена LB.

Еще одним аргументом в пользу использования ARFI эластографии у больных с хроническим гепатитом С является то, что значения LS связаны с результатами лечения, а именно, эти значения значительно уменьшаются у пациентов, которые достигли устойчивого ответа противовирусного лечения.

Диагноз компенсированного цирроза печени является очень важным (и его не всегда легко установить) для пациентов с хроническими заболеваниями печени, так как это является предметом особого внимание, например, для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы или варикозно расширенных вен пищевода. Наше исследование показало отличную ОПЦ (97,8%) для исключения цирроза, когда значения LS, полученное при ARFI эластографии ниже, чем 1,87 м/с. К сожалению, положительная прогностическая ценность была не так высока – только 41,3% пациентов со значением LS выше, чем 1,87 м/с, имели цирроз при LB. Мы полагаем, что пациенты со значениями при ARFI эластографии, которые предполагают наличие цирроза печени, также должны быть исследованы с помощью ТЕ, учитывая тот факт, что в нашем исследование все пациенты без гистологически подтвержденного цирроза имели значения LS при ТЕ ниже, чем 15,3 кПа.

Прогнозирование обоих состояний, как значительного фиброза, так и компенсированного цирроза печени, на основе повышения уровня аминотрансфераз, было связано с неправильным классифицированием пациентов, как в одномерном, так и многомерном анализе. В наших данных есть еще один аргумент в пользу уже опубликованных исследований, которые показали, что повышение уровня аминотрансфераз является искажающим фактором для неинвазивной оценки LS посредством ARFI эластографии, и таким образом значения LS в этой ситуации должны интерпретироваться с осторожностью. Необходимо также учитывать то, что повышение уровня аминотрансфераз является искажающим фактором также и для TE.

По нашим данным, как в одномерном, так и многомерном анализе, женский пол и короткая длина образца при биопсии печени были связаны с неправильным классифицированием пациентов для прогнозирования наличия, по крайней мере, значительного фиброза. У нас нет правдоподобного объяснения неправильного классифицирования патологии, ассоциированной с женским полом. Что касается длины образца LB, наше исследование также показывает, важность этого элемента для точной оценки заболеваний печени.

В заключение, ARFI эластография имеет очень хорошую ППЦ (93,2%) для прогнозирования наличия значительного фиброза и отличную ОПЦ (97,8%) для исключения компенсированного цирроза печени. Для обоих состояний, прогнозирование, по меньшей мере, значительного фиброза и цирроза печени, на основе высокого уровня аминотрансфераз, было связано с неправильным классифицированием пациентов. Для проведения исследований рекомендуем использовать аппарат от компании Siemens S2000.