Монофиламентный шов по сравнению с плетеной шовной нитью для улучшения результатов беременности после серкляжа (C-STICH): прагматическое рандомизированное, контролируемое, исследование преимуществ. Фаза 3.

Резюме

Предпосылки

Выкидыш во втором триместре и преждевременные роды являются значительными глобальными проблемами. Серкляж выполняется для предотвращения потери беременности и преждевременных родов. Мы имели целью определить эффективность монофиламентного шовного материала по сравнению с плетеным шовным материалом относительно частоты потерь беременности у женщин, которым проводили серкляж.

Методы

C-STICH было прагматическим, рандомизированным, контролируемым исследованием, которое проводилось в 75 акушерских отделениях в Великобритании. Женщины с одноплодной беременностью, которым был выполнен серкляж в связи с потерей беременности или преждевременными родами в анамнезе, или по показаниям УЗИ, были централизованно рандомизированы (1:1) с использованием метода минимизации для наложения монофиламентного шва или плетеной шовной нити для серкляжа. Женщины и оценщики результатов были замаскированы до распределения, насколько это было возможно. Первичным результатом была потеря беременности, определенная как выкидыш, мертворождение или смерть новорожденного в течение первой недели жизни, проанализированная в популяции с намерением лечиться (то есть у всех женщин, которые были случайно распределены). Безопасность также оценивалась в группе женщин, которые намеревались лечиться. Исследование было зарегистрировано в ISRCTN, ISRCTN15373349.

Результаты

В период с 21 августа 2015 года по 28 января 2021 года 2049 женщин были рандомизированы для наложения монофиламентного шва (n=1025) или плетеного шва (n=1024). Первичный результат был установлен у 1003 женщин в группе с монофиламентным швом и 993 женщин в группе с плетеным швом. Потеря беременности произошла у 80 (8-0%) из 1003 женщин в группе монофиламентного шва и 75 (7-6%) из 993 женщин в группе плетеного шва (скорректированное соотношение рисков 1-05 [95% ДИ от 0-79 до 1-40]; скорректированная разница рисков 0-002 [95% ДИ от -0-02 до 0-03]).

Интерпретация

Монофиламентный шов не снижает частоту потерь беременности по сравнению с плетеным швом. Клиницисты должны использовать результаты этого исследования для обсуждения выбора шовного материала с целью оптимизации результатов.

Финансирование

Программа оценки технологий здравоохранения Национального института медицинских исследований.

Введение

Преждевременные роды являются значительной глобальной проблемой, которая осложняет примерно 10% всех беременностей.1 Последствия преждевременных родов могут быть клинически значимыми: некоторые дети рождаются слишком рано, чтобы выжить, а выжившие имеют осложнения на всю жизнь, такие как церебральный паралич.2 Причины преждевременных родов являются сложными и многофакторными.3 Одной из причин является недостаточность шейки матки, которая встречается у 0-5-1-0% беременных женщин, и для которой проведение серкляжа является потенциальным методом лечения. Показаниями к проведению серкляжа является предыдущий выкидыш во втором триместре или преждевременные роды в анамнезе, предыдущие операции на шейке матки или короткая длина шейки матки, выявленная во время трансвагинального ультразвукового исследования шейки матки.4, 5 Для выполнения серкляжа можно использовать две методики: модифицированный цервикальный шов Широдкара, который предусматривает рассечение мочевого пузыря с наложением швов вокруг надвлагалищной части шейки матки с углублением шовной нити, или цервикальный шов Макдональда, который предусматривает наложение кисетного шва как можно выше вокруг верхней части шейки матки.6. 

Периоперационные решения во время серкляжа могут повлиять на эффективность вмешательства 7 – например, выбор шовной нити является одним из таких решений. Для серкляжа обычно используют как монофиламентные, так и мультифиламентные (плетеные) нити. Предварительный опрос, проведенный в Великобритании, показал, что 87% врачей предпочитают плетеные нити, а 13% – монофиламентные.8 Такое предпочтение плетеным нитям в значительной степени связано с простотой использования и опасениями относительно того, что монофиламентные нити могут въедаться в шейку матки и их будет трудно удалить.8

Исследование в контексте

Доказательства к этому исследованию

Мы провели поиск в базах данных MEDLINE, EMBASE, CINHL и ISRCTN с момента создания баз данных до 2 февраля 2013 года без языковых ограничений, используя поисковые термины “Cerclage”, “cervix”, “suture” и “Mersilene suture”. Наш поиск постоянно обновлялся в течение всего периода проведения исследования. Рандомизированных контролируемых исследований, которые бы сравнивали шовный материал с плановым или факультативным цервикальным швом, не было обнаружено. Расширение поиска на нерандомизированные исследования позволило выявить обсервационные исследования, которые показали снижение неонатальной смертности и преждевременных родов с 18% при использовании плетеного шва до 7% при использовании монофиламентного шва при серкляже. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что мультифиламентная (плетеная) шовная нить при цервикальном шве вызывала значительные нарушения микробиома влагалища с потерей доминирования лактобактерий. Эти данные наблюдений подтвердили гипотезу о том, что плетеные швы склонны к инфицированию, что приводит к выкидышам и преждевременным родам.

Дополнительная ценность этого исследования

Это первое рандомизированное контролируемое исследование, в котором оценивалось влияние использования монофиламентного шовного материала на потерю беременности по сравнению с плетеным шовным материалом. Надежность структуры исследования и высокие показатели сохранения беременности обеспечили внутреннюю валидность и позволили интерпретировать полученные результаты с уверенностью. Группы были сбалансированы по необходимости рассечения мочевого пузыря во время серкляжа, запланированным или текущим применением прогестерона и клиническими показаниями для серкляжа – переменными, которые являются потенциально прогностическими для вероятности успеха серкляжа. Прагматическая структура включала ряд показаний для серкляжа (за исключением неотложных случаев) и отражала разнообразие современной британской практики, что повышает обобщаемость результатов.

Выводы из всех имеющихся доказательств

Мы пришли к выводу, что у женщин, нуждающихся в серкляже, монофиламентный шов не дает дополнительных преимуществ по сравнению с плетеным швом в отношении первичного результата уровня выкидышей.

Наблюдательные данные нерандомизированного систематического обзора свидетельствуют о преимуществе использования монофиламентного шва по сравнению с плетеным швом в предотвращении потери беременности (7-0% против 18-9%; отношение рисков [ОР] 0-34 [95% ДИ 0-18-0-63]). 9, 10 В соответствии с этими данными наблюдений, дополнительные исследования подтвердили гипотезу о том, что монофиламентные швы могут быть лучше плетеных нитей, поскольку плетеные нити могут действовать как резервуар для патогенных бактерий, вызывая дисбактериоз влагалища и повышая риск выкидышей.5 Эта гипотеза была подтверждена исследованиями микробиома, в которых было показано, что монофиламентные нити уменьшают дисбиоз влагалища, тем самым предотвращая смещение микробиома в сторону патогенных бактерий и улучшая результаты для матери и новорожденного благодаря профилактике инфекции. Нет никаких доказательств из рандомизированных контролируемых исследований, которые бы обосновывали выбор шовной нити для влагалищного серкляжа шейки матки с целью предотвращения потери беременности. 

Целью исследования C-STICH было сравнить влияние монофиламентного шва и плетеного шва на частоту потерь беременности у женщин, нуждающихся во влагалищном серкляже шейки матки.

Методы

Структура исследования

Мы провели многоцентровое, рандомизированное, прагматическое исследование преимущества в 75 акушерских отделениях Великобритании. Этическое одобрение исследования было получено от Комитета по этике исследований Кембриджа и Хартфордшира (REC № 14/EE/1293). Полная информация о методах и протоколе исследования была опубликована ранее.11

Участники

К участию в исследовании допускались женщины, нуждающиеся во влагалищном серкляже шейки матки в рамках стандартной медицинской помощи. К участию в исследовании допускались женщины в возрасте от 18 лет с одноплодной беременностью и показаниями к серкляжу шейки матки. Показания к серкляжу определялись как три или более предыдущих выкидыша в середине срока или преждевременные роды (≤28 недель), наложение швов на шейку матки во время предыдущих беременностей, потеря плода в середине триместра или преждевременные роды с укороченной шейкой матки (≤25 мм) во время текущей беременности или беспокойство врача относительно риска преждевременных родов на основании данных анамнеза или результатов ультразвукового исследования. Женщины были исключены, если они были включены в C-STICH ранее; нуждались в экстренном или спасательном серкляже; нуждались в немедленном наложении швов; или имели разрыв плодных оболочек или их было видно. Также были исключены женщины, у которых серкляж должен был быть проведен любым другим доступом, кроме вагинального (например, через брюшную полость). Все участницы предоставили письменное информированное согласие. Никаких ограничений по гестационному возрасту не применяли для получения согласия, рандомизации или проведения серкляжа.

Рандомизация и маскировка

Участницы были рандомизированы (1:1) для выполнения влагалищного серкляжа шейки матки монофиламентными или плетеными швами. Рандомизация проводилась с помощью защищенной онлайн-системы рандомизации с использованием минимизации для сбалансирования распределения в группах в соответствии с запланированной диссекции мочевого пузыря (да или нет), намерения начать прием прогестерона или его текущего применения (да или нет), показаний для влагалищного серкляжа (≥3 предыдущих выкидышей в среднем сроке беременности или преждевременных родов [≤28 недель] в анамнезе), наложение швов на шейку матки во время предыдущих беременностей, случаи выкидышей в середине триместра или преждевременных родов с имеющимся укорочением шейки матки в анамнезе [≤25 мм], или беспокойство клинициста относительно риска преждевременных родов на основании анамнеза или результатов ультразвукового исследования), а также по месту проведения отбора. Система рандомизации обеспечивалась централизованно отделом клинических исследований Бирмингема. Врачи, которые выполняли вагинальный серкляж шейки матки, не могли быть неосведомлены на счет шовного материала, которым выполняли серкляж, а в истории болезни фиксировался тип установленного серкляжа и хирургическая техника. Женщины и другой исследовательский персонал (например, микробиологи, оценщики результатов) были замаскированы, насколько это было возможно, во время назначения лечения.

Операции

Прагматический дизайн исследования поощрял хирургов, которые выполняли влагалищный серкляж шейки матки, использовать собственную хирургическую технику, со всеми периоперационными этапами по своему усмотрению. Только шовный материал был предварительно определен в соответствии с рандомизированным распределением. Там, где это было возможно, поощрялось использование Mersilene (Ethicon, Raritan, NJ, США; не рассасывается и состоит из полиэтилентерефталата) для плетеного шва и Ethilon (Ethicon; не рассасывается и состоит из длинноцепочечных алифатических полимеров нейлона) для монофиламентного шва.

мЗа женщинами наблюдали до 28 дней после родов или выписки домой (в зависимости от того, что произошло раньше). За новорожденными, которые выжили и родились преждевременно (гестационный возраст <37 недель), наблюдали до предполагаемой даты родов или выписки домой (в зависимости от того, что произошло раньше). За детьми, рожденными в срок, наблюдали до 28 дней после родов или выписки домой (в зависимости от того, что произошло раньше).

Полученные результаты

Первичным исходом была потеря беременности, определенная как выкидыш и перинатальная смертность, включая любую мертворождаемость или смерть новорожденного в течение первой недели жизни. Вторичные последствия включали все результаты, входящие в основной набор результатов для преждевременных родов.12 Ключевым вторичным результатом было время от зачатия до завершения беременности (по любой причине). Вторичными последствиями для матери и беременности были выкидыш и преждевременная неонатальная смерть (определенная как роды до 24 недель), мертворождение (определенное как внутриутробная смерть ≥24 недель), срок гестации при родах (включая <28, <32 и <37 недель при рождении ≥24 недель), время от зачатия до начала спонтанных вагинальных родов (у живорожденных ≥24 недель), сепсис (в любое время беременности и до 7 дней после родов), определенный как инфекция плюс любые два системные проявления инфекции из перечисленных ниже: лихорадка (≥38°C) или гипотермия (<36°C), тахикардия (ЧСС >90 ударов в минуту), тахипноэ (частота дыхания >20 вдохов в минуту), преждевременный предродовой разрыв плодных оболочек, способ начала родов (спонтанный или индуцированный), способ родоразрешения (вагинальный, оперативный вагинальный или кесарево сечение), осложнения при установлении серкляжа (разрыв шейки матки, кровотечение из шейки матки) разрыв плодных оболочек или травма мочевого пузыря), осложнения при удалении серкляжной ленты (разрывы шейки матки, потребность в анестезии или затрудненное снятие швов) и другие материнские осложнения (включая вагинальное кровотечение, применение стероидов, хориоамнионит, пирексию матери и госпитализацию в отделение интенсивной терапии или реанимации в интранатальном и послеродовом периоде). Вторичными неонатальными последствиями были ранняя неонатальная смерть (определена как смерть в течение 7 дней после родов), поздняя неонатальная смерть (определена как смерть через 7 дней и менее 28 дней после родов), центильный показатель массы тела при рождении, скорректированный на гестационный возраст и пол, малая масса тела для гестационного возраста и пола (<10-го центиля), реанимация при рождении, потребность в дополнительном уходе (госпитализация в отделение интенсивной терапии новорожденных или переходный уход) и продолжительность пребывания в отделении дополнительного ухода, антибиотики в течение 72 часов, сепсис (клинически диагностированный или микробиологически подтвержденный), ранние нарушения нейроразвития (серьезная аномалия на УЗИ черепа), респираторная поддержка и дни на респираторной поддержке, дополнительная потребность в кислороде в возрасте 36 недель после менструации, некротический энтероколит (стадия 2 или 3 по Беллу), ретинопатия преждевременно рожденных детей, которая нуждалась в лечении лазером, инвалидность и врожденные аномалии. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в течение всего исследования как для матери, так и для ребенка.

Статистический анализ

На основе предыдущих мета-анализов 9, 11 мы подсчитали, что для выявления относительного снижения риска выкидышей на 41% с 19-0% в группе плетеного шва до 11-2% в группе монофиламентного шва с 90% мощностью при α-уровне 0-05, учитывая инфляцию, необходимый объем выборки в 900 женщин, что позволит оценить уровень отсева на уровне 2-5%, был необходим. Этот размер выборки был консервативным, чтобы учесть риск предвзятости, присущий обсервационным исследованиям, который, вероятно, преувеличивает размер любого эффекта лечения. Учитывая неопределенность относительно оценок, которые использовались для определения частоты выкидышей, комитет по мониторингу данных отслеживал объединенную групповую частоту событий и в июле 2017 г. рекомендовал увеличить размер выборки из-за более низкой частоты событий, чем ожидалось. Это изменение было внедрено 5 марта 2018 года. Чтобы выявить такое же относительное снижение, предполагая, что объединенный показатель потерь беременности составляет 7-4%, был согласован пересмотренный размер выборки в 2050 женщин (что эквивалентно 9-3% в группе с плетеным швом и 5-5% в группе с монофиламентным швом, при этом все другие исходные параметры остались фиксированными). Объединенная частота событий и расчет не были раскрыты группе управления исследованием.

Перед началом анализа был определен комплексный план статистического анализа. Первичный результат анализировался в популяции с намерением лечиться (то есть у всех рандомизированных участников). Все оценки различий между группами были представлены с двусторонними 95% ДИ, скорректированными на минимизацию переменных (где была возможна конвергенция). Время от зачатия до окончания беременности, гестационный возраст на момент родов и время от зачатия до начала спонтанных вагинальных родов были дополнительно скорректированы на гестационный возраст на момент рандомизации.

Первичный результат анализировали с помощью логарифмически-биномиальной модели со смешанными эффектами для получения скорректированного ОР и разницы рисков (РР; с использованием функции тождественной связи), включая центральную тенденцию как случайный фактор. Статистическая значимость параметра группы лечения определялась путем изучения соответствующей статистики χ2 (полученной из модели, которая генерировала ОР). Для контроля общей частоты ошибок первого типа был запланирован иерархический подход к тестированию; если первичный результат соответствовал критериям предпочтения, то ключевой вторичный результат (время от зачатия до завершения беременности) также тестировался с использованием этого подхода. Для других вторичных результатов формальных проверок гипотез не проводилось.

Бинарные материнские результаты и три бинарные неонатальные результаты (ранняя неонатальная смерть, поздняя неонатальная смерть и малый для гестационного возраста) были проанализированы в соответствии с первичным результатом, но не подлежали проверке гипотез. Для непрерывных показателей вторичных результатов (центиль массы тела при рождении и гестационный возраст при родах) скорректированные средние различия оценивали с помощью линейной регрессионной модели, включая центральную тенденцию как случайный фактор. Время до события анализировали с помощью регрессионных моделей Кокса. Осложнения, связанные с проведением и удалением серкляжного шва, а также все другие неонатальные последствия анализировали только описательно, за исключением случаев, когда общая частота событий превышала 3%, тогда формальный анализ проводили в соответствии с бинарными вторичными последствиями. Безопасность была проанализирована в популяции женщин, которые намеревались лечиться, за исключением нежелательных явлений, связанных с проведением или удалением серкляжного шва, которые можно было проанализировать только у женщин, которым было проведено или удалено серкляжный шов.

Чувствительность и дополнительные анализы первичного результата включали анализ по протоколам, который включал только женщин, которые считались надлежащими, и анализ по методу лечения, когда женщин анализировали в зависимости от шовной нити, которая использовалась для первого серкляжа. Мы также провели анализ, чтобы исследовать отсутствующие данные о первичных результатах с помощью так называемого подхода “переломного момента”, который исследовал возможность того, что отсутствующие ответы отсутствовали не случайно. Мы провели анализ заранее определенных подгрупп (ограниченный только первичным показателем результата) для следующих случаев: запланированное вскрытие мочевого пузыря (да или нет), намерение начать прием прогестерона или его текущее применение (да или нет), показания к серкляжу (три или более предыдущих выкидыша в середине срока или преждевременных родов [≤28 недель] в анамнезе, наложение швов на шейку матки во время предыдущих беременностей, выкидыши в середине триместра или преждевременные роды с текущей укороченной шейкой матки [≤25 мм] в анамнезе или обеспокоенность клинициста риском преждевременных родов, обусловленной анамнезом или данными ультразвукового сканирования). Влияние этих подгрупп исследовалось путем добавления к регрессионной модели параметров взаимодействия подгрупп по группам лечения. Р-значения по результатам тестов на статистическую неоднородность были представлены с оценкой эффекта и оценкой неопределенности в пределах каждой подгруппы. Кроме того, были представлены соотношения для количественной оценки разницы между эффектами лечения, оцененными в каждой подгруппе.

Все анализы были выполнены в SAS (версия 9.4) или Stata (версия 17.0). Независимый надзор за исследованием осуществлял руководящий комитет исследования. Конфиденциальную проверку всех имеющихся данных, а также анонимные сообщения о серьезных побочных эффектах, возникших у участников, было рассмотрено комитетом по мониторингу данных; не было выявлено никаких оснований для рекомендации прекратить исследование. Это исследование зарегистрировано в ISRCTN, ISRCTN15373349.

Роль источника финансирования

Финансирующая организация не принимала участия в разработке дизайна исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных, написании отчета или принятии решения о представлении результатов для публикации.

Результаты

В период с 21 августа 2015 года по 28 января 2021 года 2937 женщин прошли скрининг на соответствие критериям участия, из которых 2049 были рандомизированы в группу с монофиламентной шовной нитью (n=1025) или группу с плетеной шовной нитью (n=1024; рис. 1). Частота отмены нитей и потерь к моменту наблюдения были сходными в обеих группах.

Рисунок 1

При зачислении в исследование базовые характеристики были сбалансированы между группами (таблица 1). Средний возраст составлял 32-9 лет (SD 5-0), средний ИМТ на момент записи на прием – 27-7 кг/м2, а 1158 (56-5%) из 2048 женщин были белыми. Серкляж был проведен у 1998 (97-8%) из 2043 женщин, и 963 (94-2%) из 1022 женщин в группе с монофиламентным швом и 976 (95-6%) из 1021 женщины в группе с плетеным швом получили тип шва, который был им рандомизирован (рис. 1). 1003 женщины из группы монофиламентного шва и 993 женщины из группы плетеного шва имели доступные данные для первичного анализа результатов, и поэтому были включены в анализ намерения лечиться.

Таблица 1. Начальные характеристики участников

Данные представлены как среднее значение (СЗ), n (%) или медиана (ИКР). Знаменатели для полных данных были рассчитаны без учета отсутствующих данных.

* За исключением женщины, которая была рандомизирована ошибочно, поскольку ее данные не были собраны.

† Данные по ИМТ доступны только в версии 2.0 (или более новой) формы для проведения серкляжа.

‡ Отсутствуют данные для 678 женщин.

• Отсутствуют данные для 686 женщин.

¶ У женщин, которые прошли ультразвуковое исследование длины шейки матки.

‖ Переменная для минимизации.

** Среди женщин, которые имели в анамнезе предыдущие операции на шейке матки.

†† Прочее включает >2 больших петлевых эксцизии зоны трансформации, большие петлевые эксцизии зоны трансформации и конусные биопсии, >1 конусную биопсию, миомэктомии, наложение швов на шейку матки, биопсии, вагинальную трахелэктомию по поводу рака шейки матки, прижигания, кольпоскопии, гистероскопическая резекция двурогой матки и перегородки матки, холодовая коагуляция, криотерапия, лазерное лечение, удаление полипов, восстановление посткоитальных разрывов и удаление перегородки матки.

У женщин, которым был установлен серкляж и которые были отобраны с использованием версии 2.0 (или более новой) формы для проведения серкляжа.

Мы не обнаружили статистически значимой разницы в первичных результатах между группами. 80 (8-0%) из 1003 женщин в группе с монофиламентным швом и 75 (7-6%) из 993 женщин в группе с плетеным швом потеряли беременность (скорректированный ОР 1-05 [95% ДИ от 0-79 до 1-40]; скорректированный РР 0-002 [95% ДИ от -0-02 до 0-03]; p=0-73; таблица 2). Анализ чувствительности и вспомогательные анализы имели минимальное влияние на оценку эффекта (приложение S1). Для анализа критической точки, который оценивал влияние отсутствия данных о первичном результате, если предположить, что у женщин с отсутствующими данными в группе плетеного шва не было случаев выкидышей, нам нужно было предположить, что более 95% женщин с отсутствующими данными в группе монофиламентного шва имели потерю беременности, чтобы изменить вывод о результате (в пользу плетеного шва). И наоборот, если предположить, что у женщин с отсутствующими данными в группе монофиламентного шва не было выкидышей, а в группе плетеного шва все женщины с отсутствующими данными имели потерю беременности, вывод о результате не изменился бы в пользу монофиламентного шва (рис. 2).

Таблица 2. Последствия беременности и материнства

Данные представлены в виде n/N (%), если не указано иное. ОР= относительный риск. RD=разница рисков. ВР=отношение рисков. ОИТ=отделение интенсивной терапии.

* Скорректировано по параметрам минимизации: первичное показание для серкляжа, намерение рассечения мочевого пузыря во время проведения серкляжа, намерение начать прием прогестерона; значения <1 свидетельствуют в пользу монофиламентной шовной нити.

† Скорректировано с учетом параметров минимизации: первичное показание к проведению серкляжа, намерение рассечения мочевого пузыря во время проведения серкляжа и намерение начать прием прогестерона (центральная тенденция удалена из модели из-за проблем с конвергенцией); значения <0 свидетельствуют в пользу монофиламентной шовной нити.

‡ Скорректировано на параметры минимизации: первичное показание для серкляжа, намерение рассечения мочевого пузыря при проведении серкляжа, намерение начать прием прогестерона, центральную тенденцию и гестационный возраст; значения <1 свидетельствуют в пользу монофиламентной шовной нити.

• Скорректирована с учетом параметров минимизации: первичное показание для серкляжа, намерение рассечения мочевого пузыря во время проведения серкляжа и намерение начать прием прогестерона (центральная тенденция удалена из модели из-за проблем с конвергенцией); значения <1 свидетельствуют в пользу монофиламентного шовного материала. 

¶ Нескорректированная оценка (переменные корректировки удалены из модели из-за проблем со сходимостью); значения <0 свидетельствуют в пользу монофиламентной шовной нити.

‖ У живорожденных ≥24 недель.

** Средняя разница, скорректированная по параметрам минимизации: первичное показание к серкляжу, необходимость вскрытия мочевого пузыря во время проведения серкляжа, намерение начала приема прогестерона, центральную тенденцию и гестационный возраст; значения >0 свидетельствуют в пользу монофиламентной шовной нити.

†† Нескорректированная оценка (корректирующие переменные удалены из модели из-за проблем со сходимостью); значение <1 в пользу монофиламентной шовной нити. 

‡‡ Далее скорректировано на гестационный возраст при рандомизации.

• § У рожениц со сроком беременности ≥24 недель, которые имели спонтанные вагинальные роды (монофиламентный шов N=342; плетеный шов N=342).

¶¶ Скорректировано на параметры минимизации: первичное показание для серкляжа, необходимость вскрытия мочевого пузыря во время проведения серкляжа и намерение начала приема прогестерона (центральная тенденция удалена из модели из-за проблем с конвергенцией); значение >1 свидетельствуют в пользу монофиламентной шовной нити (вагинальные роды против оперативных вагинальных родов или родов путем кесарева сечения).

“С учетом параметров минимизации: первичное показание для серкляжа, запланированная методика серкляжа включает вскрытие мочевого пузыря и намерение начать прием прогестерона (центральная тенденция изъята из модели из-за проблем конвергенции); значения >0 свидетельствуют в пользу монофиламентного шовного материала (вагинальные роды против оперативных вагинальных родов или кесарева сечения); значения >0 свидетельствуют в пользу монофиламентного шовного материала (вагинальные роды против оперативных вагинальных родов или кесарева сечения).

Рисунок 2. Анализ критической точки для оценки недостающих данных в группе монофиламентного шва (А) и группе плетеного шва (Б)

 Для ключевой подгруппы плановой диссекции мочевого пузыря существовали доказательства потенциального дифференцированного эффекта лечения (pinteraction=0-05; приложение S2–3), но оценки в каждой подгруппе существенно не отличались. 

Не было выявлено статистически значимых различий во вторичных последствиях для матери, за исключением материнского сепсиса и хориоамнионита, частота которых была ниже в группе с монофиламентным швом, чем в группе с плетеным швом (ОР 0-58 [95% ДИ 0-40-0-82] для материнского сепсиса; ОР 0-45 [95% ДИ 0-29-0-71] для хориоамнионита; таблица 2). Среднее время от зачатия до окончания беременности составило 37-9 недель (IQR 35-6-39-1) в группе монофиламентного шва и 38-0 недель (IQR 35-4-39-1) в группе плетеного шва (рисунок 3). Не было никаких доказательств разницы между любыми неонатальными последствиями (таблица 3), и исследование не было направлено на выявление различий в этих последствиях.

Рисунок 3. График Каплана-Мейера времени от зачатия до окончания беременности по группам вмешательства.

Таблица 3. Результаты неонатального периода

При рождении ≥24 недель. Данные представлены как n/N (%), если не указано иное. ОР=отношение рисков. ОИТ=отделение интенсивной терапии.

* Скорректированная на параметры минимизации: первичное показание к серкляжу, необходимость вскрытия мочевого пузыря во время проведения серкляжа и намерение начать прием прогестерона (центральная тенденция удалена из модели из-за проблем со сходимостью); значение <1 в пользу монофиламентного шва.

† Нескорректированная оценка (корректирующие переменные удалены из модели из-за проблем со сходимостью); значение <0 в пользу монофиламентной шовной нити.

‡ Средняя разница, скорректированная по параметрам минимизации: первичное показание для серкляжа, необходимость рассечения мочевого пузыря во время проведения серкляжа, намерение начать прием прогестерона и центральная тенденция; значение >0 в пользу монофиламентной шовной нити.

• С учетом параметров минимизации: первичное показание для серкляжа, необходимость рассечения мочевого пузыря во время проведения серкляжа, намерение начала приема прогестерона и центрирование; значения <1 предпочитают монофиламентный шовный материал.

¶ С учетом параметров минимизации: первичное показание для серкляжа, намерение рассечения мочевого пузыря во время проведения серкляжа и намерение начать прием прогестерона (центральная тенденция удалена из модели из-за проблем с конвергенцией); значение <0 предпочитают монофиламентный шовный материал.

43 (4%) из 999 женщин в группе с монофиламентным швом и 30 (3%) из 999 женщин в группе с плетеным швом имели осложнения при введении (таблица 4). Кровотечение из шейки матки было самым распространенным осложнением; у двух женщин в группе с монофиламентным швом произошел разрыв плодных оболочек во время проведения серкляжа. Больше женщин в группе с монофиламентным швом, чем в группе с плетеным швом, имели осложнения при удалении (ОР 1-25 [95% ДИ 1-15-1-36]). Осложнения при удалении включали трудности при удалении швов, оцениваемые клиницистом, и повышенную потребность в анестезии; 382 (41%) из 934 женщин в группе с монофиламентным швом нуждались в анестезии при удалении по сравнению с 293 (32%) из 922 женщинами в группе с плетеным швом. У 108 (11%) из 1025 женщин и восьми (1%) из 1025 новорожденных в группе монофиламентного шва и 99 (10%) из 1023 женщин и 19 (2%) из 1023 новорожденных в группе плетеного шва возникли серьезные нежелательные явления. Девять женщин и одна новорожденная в группе монофиламентного шва и три женщины в группе плетеного шва имели связанные непредсказуемые серьезные побочные эффекты, большинство из которых были связаны с осложнениями при введении и удалении серкляжного шва (приложение  S2). Все остальные серьезные побочные реакции не считались связанными с выделенным вмешательством или были ожидаемыми последствиями заболевания.

Таблица 4. Серьезные побочные реакции и осложнения при установлении и удалении серкляжного шва.

Данные представлены в виде n/N (%), если не указано иное. ОР=отношение рисков.

* Разрыв шейки матки, кровотечение из шейки матки, разрыв плодных оболочек или травма мочевого пузыря у женщин, которым был проведен серкляж.

† Скорректирована с учетом параметров минимизации: первичное показание к проведению серкляжа, необходимость рассечения мочевого пузыря во время проведения серкляжа и намерение начать прием прогестерона (центральная тенденция удалена из модели из-за проблем с конвергенцией); значения <1 свидетельствуют в пользу монофиламентного шва.

Нескорректированная оценка (переменные корректировки удалены из модели из-за проблем со сходимостью); значения <0 в пользу монофиламентной шовной нити.

• Разрывы шейки матки, трудности с удалением серкляжного шва или потребность в анестезии у женщин, которые подтвердили удаление серкляжного шва (монофиламентный шов n=964, плетеный шов n=956; эти знаменатели для женщин, которым удалили серкляжный шов, отличаются от знаменателей, приведенных в таблице относительно осложнений при удалении серкляжного шва, поскольку некоторые женщины не ответили на вопрос об осложнениях при удалении серкляжного шва).

¶ Скорректировано с учетом параметров минимизации: первичное показание к проведению серкляжа, необходимость рассечения мочевого пузыря во время проведения серкляжа и намерение начать прием прогестерона (центральная тенденция удалена из модели из-за проблем с конвергенцией); значения <0 свидетельствуют в пользу монофиламентной шовной нити.

За исключением женщины, которая была рандомизирована ошибочно, поскольку данные о ней не были собраны.

Обсуждения

Исследование C-STICH имело целью выяснить, является ли использование монофиламентной шовной нити лучше использования плетеной шовной нити в снижении уровня выкидышей при выполнении серкляжа у женщин с высоким риском преждевременных родов или выкидышей во втором триместре. Наша гипотеза заключалась в том, что плетеный шов может действовать как резервуар для бактерий, которые увеличивают клиническую частоту инфицирования или тяжесть инфекции, что приводит к увеличению потерь беременности. В общем, мы не обнаружили существенной разницы в первичных результатах по количеству выкидышей между группами. Теперь мы можем быть относительно уверенными, что использование монофиламентного шва вряд ли будет иметь существенное влияние на потерю беременности или гестационный возраст во время родов по сравнению с плетеным швом.

Что касается вторичных результатов, было выявлено снижение риска материнского сепсиса в группе монофиламентного шва (4%) по сравнению с группой плетеного шва (7%) и снижение риска клинического хориоамнионита (3% в группе монофиламентного шва против 6% в группе плетеного шва); однако исследование не было достаточно мощным, чтобы выявить разницу в этих результатах. Снижение риска инфекции в группе монофиламентных швов согласуется с гипотезой, что плетеные швы могут быть резервуарами для бактерий, которые склонны к инфицированию.9

Не было выявлено никаких различий в неонатальных последствиях между двумя группами. Неонатальные последствия, собранные в этом исследовании, являются редкими неонатальными последствиями, преимущественно связанными с недоношенностью, и исследование не было направлено на выявление различий между двумя группами по этим последствиям. Хориоамнионит матери ассоциируется с повышенным риском как раннего, так и позднего неонатального сепсиса;13 однако не было выявлено разницы в клинически диагностированном неонатальном сепсисе между группой монофиламентного шва (11%) и группой плетеного шва (13%). Не было выявлено разницы в доле новорожденных с подтвержденным неонатальным сепсисом. Доля новорожденных, которые нуждались в антибиотиках, была высокой в обеих группах (26-27%). Долгосрочные неонатальные последствия хориоамнионита остаются невыясненными: одни исследования сообщают о повышенном риске неблагоприятных неонатальных осложнений, другие – об отсутствии разницы, а некоторые исследования лишь обнаруживают связь между гистологически подтвержденным хориоамнионитом и ухудшением результатов нейроразвития новорожденных.14 Существуют некоторые доказательства того, что хориоамнионит в сочетании с недоношенностью повышает риск развития церебрального паралича и ухудшения результатов нейроразвития, что особенно важно для женщин, нуждающихся в цервикальном кесаревом сечении.14 Кроме того, хориоамнионит у матерей ассоциируется с повышенной частотой неблагоприятных событий среди матерей, включая повышенный риск кровотечений, переливания крови, а также более высокий уровень осложнений после кесарева сечения и госпитализации в отделения интенсивной терапии.15 Высокая частота инфекций, наблюдавшаяся в нашем исследовании, может быть следствием предвзятости. Эксперты, которые оценивали результаты исследования, могли знать об использованном шовном материале, поскольку вмешательство нельзя было замаскировать, и, учитывая общепризнанное беспокойство, что плетеные швы могут привести к более высокой частоте инфицирования, а также относительную субъективность некоторых результатов, могла существовать тенденция к диагностированию инфекции в группе с плетеными швами. Такая возможность предвзятости может казаться более вероятной, учитывая недостаточное количество доказательств того, что любой из известных последствий инфекции, как для матери, так и для ребенка, был значительно повышен в группе с плетеным швом. Мы можем быть уверены, что первичный исход выкидышей не связан с погрешностью обнаружения, но некоторые вторичные последствия могли быть чувствительными к этой погрешности.

Субъективно увеличилась сложность удаления монофиламентного шва, а также дополнительная потребность в анестезии при удалении. Это также следует интерпретировать с учетом того, что, в отличие от наложения серкляжей (которое выполняется специалистами), удаление серкляжных швов обычно выполняет широкий круг врачей, а следовательно, эти врачи могут иметь меньший опыт удаления монофиламентных швов, чем плетеных, поскольку монофиламентные швы не так часто применяются. Кроме того, на этот результат могла повлиять погрешность обнаружения.

Мы не собирали долгосрочных данных и поэтому не можем сделать никаких выводов о дифференцированном влиянии уровня материнской инфекции на долгосрочные результаты нейроразвития или материнскую заболеваемость. В рамках C-STICH есть возможность получить финансирование для оценки долгосрочных последствий для матерей и детей, и это должно быть приоритетной задачей.

До этого исследования существовало значительное количество наблюдательных данных, которые указывали на то, что монофиламентные швы могут уменьшить потерю беременности и предотвратить преждевременные роды, возможно, вследствие меньшего нарушения микробиома влагалища. Существует несколько причин, почему этот эффект не был продемонстрирован в исследовании C-STICH – например, врачи, участвовавшие в наблюдении, могли быть более опытными, что привело к потенциально лучшим клиническим результатам, связанным с уровнем квалификации, а не с шовной нитью; они также могли знать о гипотетических недостатках плетеного шва и поэтому предпочли монофиламентную нить. C-STICH было прагматичным исследованием, в котором серкляж выполняли врачи, которые регулярно выполняют эту процедуру, и это является важным преимуществом этого исследования.

Это было хорошо спланированное исследование, проведенное в большой сети родильных домов (75 учреждений) с прагматичным критерием включения в исследование, в котором была набрана разнообразная и репрезентативная популяция, поэтому его результаты можно обобщить на мировую практику. Результаты нашего исследования имеют важное значение для практики по выбору шовной нити. При оценке хирургических процедур во всех исследованиях необходимо учитывать такие переменные, как шовная нить, и, где это обосновано, использовать стратификацию для предотвращения случайного дисбаланса в группах. C-STICH демонстрирует важность исследований для обеспечения полной оценки хирургических методик и оперативных решений до того, как произойдут изменения в практике, основанные только на данных наблюдений. Важными ограничениями этого исследования является короткая продолжительность наблюдения за последствиями для матерей и новорожденных, причем большинство неонатальных последствий связаны с недоношенностью, а не с инфекционной заболеваемостью. Существует важная возможность продолжить наблюдение в этой когорте для более долгосрочных результатов, что особенно важно в исследованиях, связанных с недоношенностью. Кроме того, некоторые результаты могли быть связаны с предвзятостью выявления из-за невозможности замаскировать клиницистов и сборщиков данных до распределения групп наложения швов.

Это исследование имело целью установить, является ли использование монофиламентного шовного материала лучше использования плетеного шовного материала при выполнении серкляжа для предотвращения потери беременности. Гипотеза исследования заключалась в том, что плетеные швы могут удерживать бактерии, которые приводят к инфицированию, выкидышам и преждевременным родам. Наконец, наши результаты не обнаружили никаких доказательств различий в частоте потерь беременности между группами швов. Врачам следует рассмотреть возможность использования монофиламентной шовной нити при выполнении серкляжа, чтобы уменьшить риск материнского сепсиса и хориоамнионита, поскольку хориоамнионит связан с неблагоприятными последствиями для матери.13 Врачи, которые ухаживают за женщинами, которым предлагается серкляж, должны использовать результаты этого исследования, чтобы облегчить обсуждение шовной нити для оптимизации последствий.

Участники

PT-H был главным исследователем исследования, разработал концепцию проекта, руководил исследованием COTS, участвовал в разработке, внедрении и контроле исследования, а также осуществлял надзор за написанием этой рукописи. VHM был научным сотрудником исследования, участвовал в разработке, проведении и наборе участников исследования, а также написал эту рукопись. CAM был статистиком исследования, отвечал за анализ данных исследования и был соавтором этой рукописи. KT был статистиком исследования и поддерживал организацию исследования. LM был старшим статистиком исследования, отвечал за анализ данных исследования и был соавтором этой рукописи. JD участвовал в разработке дизайна исследования, осуществлял надзор за ходом исследования и критическое рецензирование рукописи. AS и NABS участвовали в наборе участников исследования и были соавторами этой рукописи. AKE был созаявителем исследования, отвечал за дизайн, консультировал по вопросам неонатальных последствий и участвовал в критическом анализе рукописи. MH был координатором исследования. JG предоставлял микробиологические консультации в исследовании и был соавтором рукописи. PB внес значительный вклад в разработку дизайна исследования и был соавтором рукописи. РКМ внес значительный вклад в разработку и проведение исследования, а также осуществлял надзор за анализом. Автор-корреспондент и статисты исследования имели полный доступ ко всем данным исследования, а CM и LM проверяли данные. Все авторы в авторском коллективе разделили окончательную ответственность за решение о представлении статьи к публикации.

Дополнительный раздел

Это приложение было частью оригинальной заявки и прошло экспертную оценку.

Мы публикуем его в том виде, в котором оно было предоставлено авторами.

Таблица S1

1Когорта проанализирована по протоколам включает только тех женщин, которые придерживались назначенного лечения (монофиламентный шов N=963, плетеный шов N=976).

2Анализ по методу лечения включает женщин в зависимости от того, какой шовный материал был использован в первую очередь (монофиламентный шов N=986, плетеный шов N=1012).

3С учетом параметров минимизации: Первичное показание для серкляжа, запланированная техника серкляжа включает рассечение мочевого пузыря и намерение начать прием прогестерона (центральная тенденция удалена из модели из-за проблем с конвергенцией). Значения <1 свидетельствуют в пользу монофиламентного шва.

4С учетом параметров минимизации: Первичное показание для серкляжа, запланированная техника серкляжа включает рассечение мочевого пузыря и намерение начать прием прогестерона (центральная тенденция удалена из модели из-за проблем с конвергенцией). Значения <0 свидетельствуют в пользу монофиламентного шва.

Таблица S2

1. С поправкой на минимизацию параметров: Первичное показание для серкляжа, запланированная методика серкляжа включает рассечение мочевого пузыря, намерение начать прием прогестерона. Значения <1 свидетельствуют в пользу монофиламентного шва.
2. Соотношение эффектов подгрупп.
3. Рассечение мочевого пузыря (да) против рассечения мочевого пузыря (нет).
4. Призначення для серкляжа (три или более предыдущих выкидышей в среднем сроке беременности или преждевременных родов (≤ 28 недель) в анамнезе) vs. показания для серкляжа (женщины, которые, по мнению клиницистов, имеют риск преждевременных родов либо в анамнезе, либо по результатам ультразвукового исследования).
5. Показания к проведению серкляжа (наложение швов на шейку матки во время предыдущих беременностей) vs. показания к проведению серкляжа (женщины, у которых врачи считают, что существует риск преждевременных родов либо по данным анамнеза, либо по результатам ультразвукового исследования).
6. Показания для серкляжа (в анамнезе потеря беременности в середине триместра или преждевременные роды с (текущей) укороченной (≤ 25 мм) шейкой матки) vs. показания для серкляжа (женщины, у которых врачи считают, что существует риск преждевременных родов или по данным анамнеза, или по результатам ультразвукового исследования).
7. Лечение прогестероном (да) против лечения прогестероном (нет).

Таблица S3

Ссылки:

1. The Lancet Preterm birth: what can be done?. Lancet. 2008; 371: 2
2. Short term outcomes after extreme preterm birth in England: comparison of two birth cohorts in 1995 and 2006 (the EPICure studies).
   BMJ. 2012; 345e7976
3. Every 30 seconds a baby dies of preterm birth. What are you doing about it?.
   Am J Obstet Gynecol. 2010; 203: 416-417
4. Multicenter randomized trial of cerclage for preterm birth prevention in high-risk women with shortened midtrimester cervical length.
   Am J Obstet Gynecol. 2009; 201: 375
5. Cervical insufficiency and cervical cerclage.
   J Obstet Gynaecol Can. 2014; 36: 862
6. Cerclage: Shirodkar, McDonald, and modifications.
   Clin Obstet Gynecol. 2016; 59: 302-310
7. Vaginal cerclage: preoperative, intraoperative, and postoperative management.
   Clin Obstet Gynecol. 2016; 59: 270-285
8. Cervical cerclage and type of suture material: a survey of UK consultants’ practice.
   J Matern Fetal Neonatal Med. 2014; 27: 1584-1588
9. Relationship between vaginal microbial dysbiosis, inflammation, and pregnancy outcomes in cervical cerclage.
   Sci Transl Med. 2016; 8350ra102
10. Pregnancy outcome after elective cervical cerclage in relation to type of suture material used.
    Med Hypotheses. 2013; 81: 119-121
11. C-STICH: Cerclage Suture Type for an Insufficient Cervix and its effect on Health outcomes—a multicentre randomised controlled trial.
    Trials. 2021; 22: 664
12. A core outcome set for evaluation of interventions to prevent preterm birth.
    Obstet Gynecol. 2016; 127: 49-58
13. Chorioamnionitis and risk for maternal and neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis.
    Obstet Gynecol. 2021; 137: 1007-1022
14. Chorioamnionitis and risk of long-term neurodevelopmental disorders in offspring: a population-based cohort study.
    Am J Obstet Gynecol. 2022; 227: 287
15. Severe adverse maternal outcomes associated with chorioamnionitis.
    Am J Obstet Gynecol MFM. 2019; 1100027